198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -oxiddal készített oldatát 100 °C-on 6 órán át forral-Í'uk. Az elegyet ezt követően lehűtjük 50 °C körüli lőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékhoz 150 g jeget és 150 g vizet adunk. Ezt követően a reakdóelegyhez vizes ammónium-hidroxid-oldatot (sűrűsége 0,92) adunk, hogy a pH értéket 12 körülire állítsuk be, háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagélt tartalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopon, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. Először 400 ml eluenssel eluálunk, a megfelelő eluátumot elimináljuk. Ezt követően 1800 ml eluenssel eluálunk, & a kapott eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 6,4 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2- -oxo-hexil)-indolin-l-ont kapunk, amely 180 °C-on olvad. A 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont az 1. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő. 31. példa 26 mg 2-(7-klór-l .S-naftiridin^-iiyS-ÍS-metil^-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont 40 ml, 70:30 tf. arányú hexán és etanol elegyben 2,2 cm átmérőjű és 25 cm hosszú oszlopban lévő makropórusos kovasavgélen abszorbeált trisz(fenil-karbamát)-cellulózból álló stacionárius fázison kromatografálunk. 70:30 tf arányú hexán és etanol eleggyel eluálunk, és 360 nm-es ultraibolya detektálással követjük. Az átfolyási sebesség 9 ml/perc. A d-izomert 20 perc alatt kapjuk, ezt követi az 1-izomer. A megfelelő eluátumokat 2,7 kPa nyomáson és 40 °C-on szárazra bepároljuk. 9 mg (+)-2-(7-klór-l,8-naftiridín-2-iI>3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-2-ont (op.: 172 °C, [a]f? = +133° /c= 1, metilén-kloridban/) és 8 mg (-)-2-(73clór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-2-ont (op.: 172 °C, |a]i) = -129° /c= 1, metilén-kloridban/) kapiúik. A 2-{7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-ont a 30. példában leírt módon állíthatjuk elő. A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az (1) általános képletű vegyületet önmagában vagy gyógyászatban alkalmazható vivőanyagokkal, higítószerekkel és/vagy bevonószerekkel együtt tartalmazzák. Ezeket a gyógyszereket alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy perkután. Szilárd, orális gyógyszerkészítmények például a tabletták, pirulák, porok (általában zselatin kapszulában), vagy granulátum alakjában. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagok egy vagy több hígítószerrel, mint szaccharózzal.laktózzal vagy keményítővel vannak elkeverve. Ezek a készítmények más anyagokat is tartalmazhatnak a hígítószereken kívül, például alubrifíkánsokat, mint a magnézium-sztearátot. Az orális, folyékony halmazállapotú készítményekként a gyógyászatban alkalmazható emulzióikat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat, és az elixíreket alkalmazhatjuk, amelyek inert hígítószereket tartalmaznak, mint vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények hígitószereken kívül még más segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint a nedvesítőszereket, színezőanyagokat vagy ízanyagokat. A találmány szerinti parenterális készítmények lehetnek steril, vizes vagy nem vizes oldatok, vagy szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként propilén-glikolt, egy polietilén-glikolt, növényi olajokat, előnyösen olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot alkalmazhatunk. Ezek a készítmények más segédanyagokat i$ tartalmazhatnak, különösen nedvesítőszereket, emulzifikáló- és diszpergálószereket. A sterilezést különböző módszerekkel végezhetjük, például baktériumszűrő segítségével, amely baktériumszűrőn az injekciós oldat áthalad, besugárzással vagy hővel. Szilárd injekciós készítményeket is sterilezhetünk, amelyeket a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben, vagy más egyéb befecskendezhető közegben. A rektálisan alkalmazható készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat vagy kúp-viaszt (suppo-cire) tartalmaznak. A perkután készítmények a krémek, a kenőcsök, a lód ók és a linimentumok, amelyek a hatóanyagot folyékony vagy pasztaszerű vivőanyaggal és olyan vehikummal együtt tartalmazzák, amely a bőrbe való behatolást elősegíti. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a humán terápiában különösen anxiolítikumként, hipnotikumként, antikonvulziumként, antiepileptikumként és miorelaxáns készítményként alkalmazhatók. Az adag a diagnózistól és a kezelés tartamától függ, felnőttek esetében általában 10 és 500 mg közötti naponta, orális alkalmazás esetén. Általában az orvos határozza meg az adagokat, hogy melyik a legalkalmasabb a kezelendő személy korától, testsúlyától és számos más egyéb faktortól függően. A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be, az oldalmi kör korlátozása nélkül. A. példa A gyógyszertechnológiában szokásos eljárással 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint állítunk elő. 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5--metil-2oxo-hexil)-izoindolin-lon 0,01 g keményítő 0,200 g szilícium-dioxid (kicsapott) 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g Azonos módon, a következő hatóanyagokat tartalmazó tablettákat állíthatjuk elő: 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-í-on, 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-241)-3-(2-oxo-hexil)-izoindolin-1 -on, 2-(7-metoxi-l ,8 ,iaftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexílVizoindolin-l -on, 2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptü)4zoindolin-l -on, 3- (3-dklohexil-2oxo-propil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -on, 198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
