198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 21. példa 4,8 g 2-[2-(7 -klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il]-6-metil-3-oxo-önantsav-etil-és/ter 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C kórüli hőmérsékleten 6,4 g lítium-kloridot és 3,2 ml desztillált vizet adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen át, majd 40 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, ötször 10 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 3,3 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-1 -ont kapunk, amely 180 °C-on olvad. A 2-[2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1-il]-6-metil-3-oxo önantsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: nátrium-hidrid 1,73 g olajos szuszpenzióját (50 tomeg/í-os) adunk 150 ml vízmentes dimetil-formamidhoz, argonatmoszférában, 0 °G körüli hőmérsékleten. Ezt követően 8,37 g 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észter 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott szuszpenziót hagyjuk felmelegedni 20 °C- ra. Ezt követően 10 g 3-klór-2h(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont adunk hozzá, és a keverést 6 órán át folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ekkor 800 ml vízbe öntjük. A vizes fázis pH-értékét 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 6-ra állítjuk be, és háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml forrásban lévő etanolban átkristályosítjuk, és így 7 g 2-[2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l 41J-6- -metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert kapunk, amely 140 °C-on olvad. A 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert Kogl. F., Salemink C. A., Rec. Trav. Cilim.-ben ismertetett módszer szerint állítjuk elő [Hollandia (1952), 71, 779], A 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l - -ont a következő módszerrel állíthatjuk elő: 15,5 g 3- hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-U)-izoindolin-l - -önhöz cseppenként keverés közben 200 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával, keverés közben 1 órán át forraljuk, és 0,5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ekkor lehűtjük 60 °C körüli hőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen át keverjük. Az oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük, és 15 ml diklór-metánnal, majd kétszer 25 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 12,4 g 3-kIór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolln-1-ont kapunk, amely 300 °C-on nem olvad. 22. példa 5 g 2-[2-{7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il]-4-izopropoxi-3-oxo-vaisav-etil-észter 375 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 7 g lítium-kloridot és 3 ml desztillált vizet adunk, és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk. 40 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 800 ml jeges víz elegyét adjuk hozzá, ezt követőien háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 X on szárazra betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 300 g szilikagéjt taitalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98.2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Először 400 ml-t eluálunk, ezt az eluátumot kiöntjük, ezt követően 1800 ml-t eluálunk, ezt az eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítva 2,5 g 2-{7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-(3-izopropoxi-2-oxo-propil)4zoindolin 1 -ont kapunk, amely 200 °C-on olvad. A 2-[2-(7-kIór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il]4-iz.opropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 11 g 4-iz.opropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátriumhidrid 2,15 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ekkor 11,8 g 3-klór-1,8-naftiridin 2-il)-izoindolin-l -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és ezt követően 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 60 °C-ra melegítjük 30 percen át, majd lehűtjük 10 °C-ra, és 800 ml vízbe öntjük, 45 ml 1 n vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kiváló terméket elkülönítjük szűréssel, négyszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Acetonitrilben kétszer tákristályosítjuk, és így 1,5 g 2-[2-(7-klór-1,8- -naftiridin-2-il)-3-oxo-iz.oindolin 1 -il]-4-izopropoxi-3- -oxo-vajsav-etil-észtert kapunk, amely 205 °C-on olvad. A 4-izopropoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 60 ml vízmentes dietil-éterhez argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátrium-hidrid 25 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%) adjuk, majd 61,4 g dietil-karbonátot, és a reakcióelegyet 45 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez, amelyet 45 °C körüli hőmérsékleten tartunk, 2 óra és 30 perc alatt 31 g 1-izopropoxi-2-propanont adunk. 1 órás keverés után (azonos hőmérsékleten) a reakcióelegyet lehűtjük 10 °C körüli hőmérsékletre, és egymás után 13 ml etanolt, 130 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldatot, 400 ml dietil-étert adunk. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, és kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és mossuk 50 ml vízzel, majd 75 ml nátrium-hidrogén-kaibonát telített, vizes oldatával, kétszer 50 ml vízzel, magnézium^zulfát felett szárítjuk^ szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 C-on szárazra betöményítjük. A maradékpt desztillálással tisztítjuk, csökkentett nyomáson. így 50,5 g 44zopropoxi-3- -oxo-vajsav-etil-észtert kapunk, színtelen folyadék alakjában, amely 2,7 kPa nyomáson, 132-135 C-on forr. Az 1-izopropoxi-2-propanont Henze, H. R. és 198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
