198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 munkatársai által a J Am. Cliem. Soe ben [(1942), t>4, 1223] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 23. példa 3 g 2-]2-(7-klór 1,8-uaftiridin-2-i^)-3-oxo-izoindolin-!-il]-3-oxo4-fenil-vajsav-meti! észter 230 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten, 4,2 g lítium-kloridot és 1,8 ml vizet adunk, és a reakcióeíegyet 45 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk. 40 °C-ra lehűtjük, és ezt követően 1500 ml jeges vizet adunk hozzá. 15 perces keverés után a szilárd termek kiválik, amelyet szűréssel elkülönítünk, ötször 25 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, 140 g szilikagélt tartalmazó, 3,4 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú eiegyét alkalmazzuk. Először 200 mit eluáltink, ezt a megfelelő eluátumot kiöntjük. Ezt követően a kapott 900 ml eluátumot betömenyitjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. Aeetonitrilben átkristályosítva 1,2 g 2 (7-klór-1,8- -naftiridin-2-il)-3-(3-fenil-2-oxo propilVizoindolin-1 - -ont kapunk, amely 182 °C-on olvad. A 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il]-3-oxo-4-fenil-vajsav-metil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 10,1 g 3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észter 130 ml vízmentes dimetil-formanriddal készített oldatához argonatmoszférában —5 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban nátrium-hidrid 2 g olajos szuszpenzióját (50 tpmeg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ekkor 11,6 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8 naftiridin-2-tl)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és 2 órán át keverjük 20 "C körüli hőmérsékleten. A reakcióeíegyet ezt követően 30 percen át keverjük 60 °C-on, lehűtés után 800 ml vízbe öntjük, és 5 n vizes hidrogén-klorid-oldat segítségével a pH értékét 2 körülire állítjuk be, háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, négyszer 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk magnézium-szulfáton, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. Etanolban való átkristályosítás után 10,1 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3- -oxo-izoindolin-1 -il]-3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észtert kapunk, amely 185 °C-on olvad. A 3-oxo4-fenil-vajsav-metil-észtert a Hunsdiecker, H. által a Chem. Bér.-ben [(1942), 75, 447) ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 24. példa A 21. példában ismertetett eljárás szerint, azonban 6,1 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il]-5-metíl-3-oxo-hexánsav-etil-észterből, 8,3 g lítlum-kloridból és 4,2 ml desztillált vízből kiindulva, és aeetonitrilben történő átkristályosítás után 3,4 g 2-(7-k!ór-l ,8-naftirídin-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 172 °C-on olvad. A 2-(2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il]-5-meti!-3-oxo-hexánsav-etil-észtert a 23. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,6 g 5- -metii-3-oxo-hexánsav-etil-észterből, nátrium-hidrid . 0,6 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os és 3,3 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ónból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítva 3,2 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin■2-il)-3-oxo-izoindolin-l -il]-5-metil-3-oxo-hexánsav-etil-észtert kapunk, amely 145 °C-on olvad. Az 5-metil-3-oxo-hexánsav-etil-észtert a Kagan, H. B. . Suen, Y. H. által a Bull. Soc. Chím. Francé ban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő [(1966), 6, 1819]. 25. példa A 21. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7,1 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1-il]4-metiI-3-oxo-pentánsav-etil-észterből, 10 g lítium-kloridból és 5,1 ml desztillált vízből indulunk ki, és aeetonitrilben való átkristályosítás után 2,5 g 2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-(3-metil-2-oxo-butil)-izoíndolin-1 -ont kapunk, amely 212 °C-on olvad. A 2-[2(7-klór-l ,8 naftiridin-2-il)-3-oxo-^zoindolin-l-il]4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-ész.tert a 23. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 4,7 g 4-metil-3-oxo-pentánsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 1,2 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiririn-241)-izoindolin-1-ónból indulunk ki, a kapott terméket díizopropil-éterben átkristályosítjuk, és így 7 g 2-[2-(7-klór-l ,8- -naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l -il]4-metil-3-oxo-pentánsavetil-észtert kapunk, amely 146 °C-on olvad. A 4-metil-3-oxo-pentánsav-etiI-észtert a Motireu, C. , Delange, R. által a Bull. Soc. Otitn. Francé ban [(1903), 29 (3), 666] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 26. példa A 21. példában ismertetett eljárás szerint, azonban 14,5 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindoI- in-1-il]-7 metil-3-oxo-oktánsav-etil-észterből, 18,7 glítium-kloridból és 9,5 ml desztillált vízből indulunk ki, aeetonitrilben való átkristályosítás után 8,7 g 2 (7- -klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(6-metil-2-o.xo-heptiJ)-izoindolin-1 -ont kapunk, amely 157 °C-on olvad. A 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izomdoIin-1-il]-7-metíl-3-oxo-oktánsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 12 g 7-metil-3-oxooklánsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 2,3 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 13,2 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindoIin-l -ónból indulunk ki, majd diizopropil-éterben átkristályosítva 11,6 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1-íl|-7-metÜ-3-0 xo-oktánsav-etil-észtert kapunk, amely 135 °C-on olvad. A 7-metil-3-oxo-oktánsav-etiI-észtert a J. Chem. Soc.-ban Mukheni, G. és Bardhan, J. C. által ismertetett módszerrel állíthatjuk elő [(1963), 2407], 27. példa A 21. példában ismertetett eljárással dolgozunk, azonban 13,7 g 2-[2-(7-klór-l ,8-naftiridin-24I)-3-oxo-izoindolin-l-il]-8-inetil-3-oxo-peIlargonsav-etil-észterből, 17,2 g lítium-kloridbó! és 8,8 ml vízből kiindulva, aeetonitrilben való átkristályosítás után 8,7 g 2-(7-198047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
