198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-sznlfát-pentahidrát és 87 mg nátrium-klorid 1 ml vízzel készített oldatához, a csapadékot leszivatiuk és feloldjuk 0,5 ml tömény sósavban. Az oldat hozzáadása után sárga csapadék keletkezik és az elegyet ezután a gázfejlődés befejeződéséig gőzfürdőn melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk, ammónlum-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és Kieselgel-en kromatografáljuk eluálószerként metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva. 130 mg (az elméleti 55%-a) 5-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-|3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 207 °C. A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5-(4-klór-fenoxi)-4-metil-j3-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 234 C, 5- (2,4-dikIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 156-158 °C, 6- (4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)43-karbolin-3-karbonsáv-etilészter, olvadáspont: 178 °C, 6-(4-klórfenoxi)-4-(nietoxi-metil>d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 178 °C, 6-(2,4-diklór-fenoki)-4-(metoxi-metil)-/3-karboIin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 230—239 °C, 5- (4-jód-fenoxi)-4-(metoxi-metir)-d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 200 C, 6- (2-bróm-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropllészter, olvadáspont: 152-160 °C, 6-(4-fluor-2-klór-fenoxl)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 134-144 °C, 6-(2,3-dikIór-fenoxi)-4.(metoxi-metiI)-0-karbolin-3- -karbonsav-izopropiíészter, olvadáspont: 168-174 °C, 6-(4-bróm-fenoxi)-4-(metoxi-metil-Í3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 169-175 °C, 6-(4-azido-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 169-175 °C. 7. példa 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter előállítása 540 mg 5-fenoxi-4-(metoxi-metiI}-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml izopropanolban 0,2 ml titán(IV)-izopropiláttaI 2 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután besűrítjük, 0,5 n sósavval elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, és diizopropil-éterrel digeráljuk. 450 mg (az elméleti 82%-a) 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)^-karboUn-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 207 -209 °C. A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5-fenoxi-4-metil-fJ-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228 °C, 5-(4-klór-fenoxi)-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 266-268 °C, 5-(4-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-fJ-karbolin-3-karbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 216-218 °C, 5-(4-nltro-fenoxi)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 262 °C, 5- (4-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil>/3-karbolln-3-karbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 207-209 °C, 6- fenoxi-4-(metoxi-metil)-(3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 181 °C, 6-(4-klór-fenoxi)-4-(nietoxi-metilH3-karbolin-3-kar-8 bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 178-181 °C, 6-(4clano-feuoxi)-4-(metoxl-metll)-d-karbolin-3-kajbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 226-227 C, 6-(2 -k lór-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-0-karboIin-3-kar-o bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 103-109 C, 6-(4/izopropoxi-karbonil/-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0- -karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 167 °C, 6-(3-klór-4-nitro-fenoxi>4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 105-115 °C, 6-(2,4-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-^-karbolin-3-o -karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 75—78 °C, 6-(4-fluor-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-^-karbolin-3-karj bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 104—106 C, 5- (3-klór-fenoxi)-4-(meto)ti-metil)-|3-karbolin-3-kar-o bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 187—189 C, 6- (3,4-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karboIin-3-o -karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 66-68 °C. 8. példa 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-i3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter előállítása 2 g 5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil)-/?-karbolln-3- -karbonsav-izopropilésztert 40 ml izopropanolban 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral, 0,9 ml trietil-amin jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten, normál hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet besűrítjük és a maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk, így 1,4 g 5-fenoxi-4-fmetoxi-metiI)-/3-karbolin-3-karhonsav-izopropilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 201 -203 °C. 9. példa 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-(3-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter előállítása 300 mg 5-fenoxi-4-(metoxj-metil)-0-karbolin-3-karbonsavat 2 ml aminálészterben 3 óra hosszat 120 °C- ra melegítünk, eközben oldat képződik. Az oldatot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, besűrítjük és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 130 mg 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolln-3-karbonsav-t-butilésztert kapunk, amelynek bomláspontja 150 °C. A leírttal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 5- (4klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil>/3-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 209—210 °C, 6- (3-k Iór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-/?-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 159-160 °C, 6-(2-dano-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-ő-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 144 °C, 6-(2-cíano-3-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metU}-0-karboIin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 100 °C, 6-(2,3 -diklór-fenoxi)-4^metoxi-metil)£-karbolin-3- -karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 203-204 °C, 6-(4-f1uor-fenoxi>4-(metoxi-metiI>j3-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 189—191 °C, 5- (4-nitro-fenoxi>4■( netoxi-metil>0-karboIin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 221-222°C, 6- (4-klór-fenoxi)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 175-182 °C, 6-fencxi-4-(metoxl-metil)-ß-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 176—183 °C. 198.046 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
