198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2-3-karbonsav-izopropilés/ter, olvadáspont: 105 115

°C,

6-(2-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0 karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont 153 155 °C, 6n(4-nitro-3-metoxi-fenoxi)-4 (inetoxi-metil-0-karbolln-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 192 203 C, 6-(4-nitro-2-metil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 184 185 °C, 6-(4-nitro-3-metil-fenoxi)-4-{metoxi-mctil)-d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 183 -184 °C, 6-(2-nitro-4-ftrifIuor-metil/-fenoxi)-4-(inetoxi-metil^-karboIin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 90 C, 6-(4-/etoxi-karboni!/-fenoxi)-4-(metoxi-metilJ-i3-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 181 C, 6-(4-/trifIuor-metil/-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-í3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 226 -227 C, 6-(4-/metiI-szulfonil/-fenoxi)-4-(metoxi-metir)-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 204-205 °C 5-(4-formil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 190 192 °C, 5-(2-nitro-4-klór-fenoxi)-4-nietoxi-nietil)-(l-karboIin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 160 162 °C,

5- (2-nitro-5-klór-fenoxi)-4-metoxi-metiD-íJ-karbo!in-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: I 55 170 °C,

6- (2-nitro-fenoxi)-4-etiI-/3-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 182 183 °C, 6-(4-mc>rfoIino-szulfomiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-(S-karbolin-3-karbonsav-etileszter, olvadáspont: 100 °C (bomlik),

6-(4-dietil-szulfamoil-fenoxi)-4-(metoxi-metil^-|3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 179 C, 6-(2-/etil-szuIfonilf-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 196 198 °C.

4. példa

5-(4-amlno-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3- -karbonsa v-e tilész tér elő áll ítá sa 15 g 5-(4-nitro-feno)U)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert feloldunk és tetralűdrofurán 1:1 arányú elegyének 450 ml-ében és 7,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral szobahőmérsékleten hidrogénezzük normál hidrogénnyomáson. Az elegyet szűrjük, besűrítjük és etanolból átkristályosítjuk, 10,8 g (az elméleti 77%-a) 5-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-|3-karboIin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 222-224 °C.

A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

5-(4-amlno-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 170-172 °C,

5- {4-amino-fenoxi)-4-etil^3-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 235 ÄC,

6- (4-amino-fenoxi)-4-metiI-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 144-148 °C, 6-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxi-metil)d3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 204 234 °C, 5-(4-amino-fenoxi)-4-metoxi-metíI)-0-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 250 °C fölött.

lényegében analóg módon, katalizátorként Raney - -nlkkclt, oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5-(4-amino-3-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-i3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 202-204 °C,

5- (4-amino-2-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metif)-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 204 C,

6- (4-amino-2-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metilH3-karbolJn--3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 95 106 °C.

5. példa

5-fenoxi 4 (metoxi-metil)-0 karbolin-3-karbonsav--etilészter

978 mg 5-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-0-karbolin 3-karbonsav-etilésztertszuszpendáIunk 2 ml vízben és 10 ml 50%-os tetrafluor-bórsavban. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és cseppenként elegyítjük 224 mg nátrium-nitrit és 2 ml vízzel készített oldatával, és 0 °C-on keverjük fél órát. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 4 ml 60%-os hipofoszforossawal és 150 mg réz(l)-oxlddal keverjük össze, 10 ml vízzel hígítjuk és fél órát mekgítjük gőzfürdőn. Ezután a pH-t nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk be, az elegyhez am* mónium-hidroxidot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk és a maradékot Kieselgel-en, aceton és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 540 mg (az elméleti 57%-a) 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 174 176 °C.

A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

5-feno xi-d-karbo!in-3-karbonsav-e tilészter, olvadáspont: 246 °C,

5-(3-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metilj3-karbolin-3-karbonsav-etilész.tér, olvadáspont: 194 197 °C,

5- (2-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 175 177 °C,

6- fenoxi-0-karboíin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 241 -242 °C,

6-fenoxi-4-metil/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 173 175 °C,

6-fenoxi-4-(metoxi-metil)-í3-karbolin 3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 172 174 °C, 6-(3-kíór-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 164 °C, 6-(3-metoxi-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 170-174 °C, 6-(3,5-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-0-karbolin-3- -karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 210 °C, 6-(2-metil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-j3-karholin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 165-170 °C,

5- (2,5-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-j3-karbolin-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 194 196 °C,

6- (4-metoxi-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 161-162 °C, 6-(3-metoxi-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 250 °C, 6-(4-metil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-d-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228—230 °C,

6. példa

5-(4-kl0r-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-ß-karbolln-3--karbonsav-etilészter előállítása

195 mg 5-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxi-metil)^-karbolin-3-karbonsav-etilésztert szuszpendálunk 2 ml víz és 2 ml tömény sósav elegyében, a szuszpenziót 0 °C- ra hűtjük és cseppenként elegyítjük 35 mg nátrium-nitrit 0,5 ml vízzel készített oldatával. Az adagolás befejezése után 45 percig keverjük 0 °C-on, így világossárga oldatot kapunk. A kapott oldathoz 0 °C-on hozzácsöpögtetünk egy oldatot, amelyet a következőképpen állítottunk elő: 69 mg nátrlum-szulfit 0,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 250 mg réz(tl)-98,046

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7