198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.046

(I) általános képletű vegyületek

ic,0

ED,,

PTZ

R‘

R4

X

(ED„)

(ng/ml)

(mgfkg)

(mg/kg)

ln vitro

in vivo

in vivo

5-fenoxi-CH,-COOCjH,

2,0

2,8

>30

5-(2-klór-fenoxi)-ch,och3

(a1) képletű csoport

3,1

11

0,8

5-(2-kIór-fenoxi)-CHjOCHa

•COOCH(CH,)j

2,6

19

4,

5-{2,4-diklór-fenoxi)-CHjOCHa-COOCjH,

2,9

3,2

4,0

6-(2-nltro-fenoxi)-CHjOCHj-COOCH(CHj)j

0,33

1,8

13,0

6-(2-ciano-3-klór-fenoxi)-CHjOCHj

-COOCH(CH, )j

0,67

3,0

1,0

6-(2-dano-fenoxi)-CHjOCHj-COOCH(CHj)j

0,29

3,8

4,0

6-(4-dano-fenoxi)-CHjOCHj

(a1) képletű c soport

0,45

7,7

0,3

5-fenoxi-CHjOCHj-COOEt

0,3

0,4

18,0

5-fenoxi-CHjOCHj

(a’)képletű csoport

0,6

0,3

0,1

5-fenoxi-CHj

(a’) képletű csoport

4,3

3,9

2,0

6-fenoxi-CHj

(a’) képletű csoport

3,2

2,6

2,4

Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus aktivitást mutatnak az 1.4- és 1,5-benzodiazeplnek megkötésére (Squires, R. F., Braestrup, c.: Nature (London), 266, 734, /1977J). Ezeket a helyeket benzodlazepin-receptoroknak nevezik.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a radioaktívan megjelölt flunitrazepamot a benzodiazepin-receptorokról kiszorító képességük alapján vizsgáltuk.

A találmány szerinti vegyületek kiszorító hatását ICj0- és EDäo-értékben fejezzük ki. Az ICJ0-érték azt a koncentrációt adja meg, amely egymembrán - például patkányoké — szuszpenziójának 0,55 ml össztérfogatú mintájában a H -flunitrazepám (1,0 nM, 0 °C) specifikus kötődésének 50%-os visszaszorítását váltja ki.

A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen végeztük:

. Kezeletlen patkány előagy 25 mM káüum-dihidrogén-foszfáttal készített, 7,1 pH-jú szuszpenziójának 0,5 ml-ét (5-10 mg szövegminta) 40-60 percig 0 °C-on inkunáljuk vagy 3 H-flunitrazepámmal (specifikus aktivitás 87 Cifmmól, 1,0 nM). Az inkubálás után a szuszpenziót üvegfritten szűrtük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és a radioaktivitást szdntillációs számlálóban méijük.

A kísérletet ezután megismételjük úgy, hogy a radloaktivan jelzett benzodiazepinek hozzáadása előtt annak a vegyületnek egy bizonyos mennyiségét vagy feleslegét adagoljuk, amelynek kiszorító hatását megakarjuk határozni. A kapott értékek alapén kiszámítható az ICjo -érték.

Az ED, o-érték egy vizsgált vegyületnek az a dózisa, amely a flunltrazepán specifikus kötődését az élő agy benzodiazepin-receptorához a kontrollérték 50%ára csökkenti.

Az in vivo vizsgálatot a következőképpen hajtotiuk végié.

25

A vizsgálandó vegyületet egércsoportoknak különböző dózisokban, általában intraperitoneálisan fecskendeztük be. 15 perc múlva az egerekneka 3 H-flunitrazepámot intavénásan adtuk be. További 20 perc 3q múlva az egereket megöltük, előagyukat eltávolítottuk és az agymembránon specifikusán kötött radioaktivitást szcintiilációs számlálóval megmértük. Az ED, 0-értéket a dózis - hatás görbéből határoztuk meg.

Az új, (1) általános képletű vegyületek értékes far- 35 makológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak, így az emberi gyógyászatban pszichofarmakonokként használhatók, különösen a depresszióval kísért szorongások, az epilepszia, az alvászavarok, a görcsös állapotokba az anesztézia alatti izomrelaxációk kezelésére. Úgy találtuk, 40 hogy a találmány szerinti vegyületeknek amnéziás, illetve emlékezőképesség-fokozó hatásuk is van.

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk gyógyászati készítmények, például embereknek oráBsan vagy parenterálisan beadható készítmények előállítására, a galenikus készítmények előállítására önmagában ismert módszerekkel.

A gyógyszerkészítmények formulázásához segédanyagként alkalmasak olyan fiziológiailag elfogadható, enteráUsan és parenterálisan beadható szerves és szervetlen hordozóanyagok, amelyek a találmány sze- 50 rinti vegyöletekkel szemben közömbösek.

Hordozóanyagként alkalmazható például a víz, sóoldatok, alkoholok polietilénglikolok, poühidroxi•etoxilezett ricinusolaj, zselatin, Iaktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav mono- és digücerid, pentaeritrolzsírsavészter, hldroxi-metil-cel- 55 Iulóz és póH(vinil-pirrolidon).

A gyógyszerkészftményeket sterilizálhatjuk ésfvagy segédanyagokkal, úgymint csúsztató-, tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, térhálósítószerekkel, emulgeálószerekkel, pufferekkel és segédanyagokkal elegyíthetjük.

60 ParenteráÜs alkalmazásra különösen alkalmasak az

3