198046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-szubsztituált béta-karbolin származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösképpen a hatóanyag vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban. Orális beadásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák talkummal és/vagy egy szénhidrát hordozó- vagy kötőanyaggal, mint például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel. A készítményeket folyékony formában is alkalmazhatjuk, mint például folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert is lehet adni. A találmány szerinti vegyületeket 0,05 100 mg hatóanyagot tartalmazó egységadagok formájában, fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal adhatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket 0,1 300 mg/nap dózisban, előnyösen 1 30 mg/nap dózisban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a következőképpen: a) olyan (|) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, R1 és R* jelentése a fenti, (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R4 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, és Rl és R4 jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R4 jelentése a fenti - (R2C0)20 általános képletű karbonsavanhidriddel - a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a fenti, R1’ jelentése elektronvonzó csoport, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a) a kapott vegyület: nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk és kívánt esetben az így kapott aminocsoportot dezamináljuk vagy halogénatomra vagy azidocsoportra cseréjük, vagy ß) a kapott, R1 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet katalitikusán dehalogénezzük, vagy •y) a kapott vegyületet észtercsoportját átészterezzük vagy elszappanosítjuk és kívánt esetben az így kapott karbonsavat amidaljuk vagy észterezzük. Az 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport bevitelére a (II) általános képletű (3-karboÜnsav-származékot egy R -C(=NOH)NHj általános képletű amldoxinnal kondenzáljuk s reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén egy olyan oldószerben, amelynek forráspontja 100 °C-nál magasabb és a reagensekkel szemben közömbös. A kondenzációs reakcióhoz megfelelő oldószer például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad 0-karboIin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt megfelelő módon aktiváljuk, a szabad savat például tégy es anhidridjévé, aktív észterévé vagy kloridjává alakíthatjuk. Az aktiválásra jól bevált módszer az imidazoliddá alakítás is imldazol és tíonll-klorid alkalmazásával vagy karbonil-dlimidazol felhasználásával is aprotikus oldószerben, úgy mint dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-plrroIidonban 0- 50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. A/ 1,2,4-oxadiazoI-3-ü-csoport bevitelére például a 3-karbonsavnitrilt hidroxil-antinnal (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az így kapott 0-karbo- Iin-3-karboxamid-oximot szobahőmérsékleten (R2C0)20 általános képletű savanhidridde! reagáltatjuk, majd forráshőmérsékletre melegítjük. A reakció körülbelül 7 óra után befejeződik és az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A fenoxiesoport bevitelét előnyösen úgy végezzük, hogy (IV) általános képletű vegyületet egy fluor-benzol-származékkal reagáltatunk, amely célszerűen egy további elektronvonzó helyettesítőt tartalmaz. Az elektronvonzó R1’ helyettesítőt lehet például az R1 jelentésénél felsorolt következő csoportok valamelyike: nitrocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport stb. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom. A helyettesített halogén-benzol-származékkal végzett reagáltatást bázikus közegben, dipoláris aprotikus oldószerben, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk például dimetii-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-acetamidot, N-metil-pirroIidinont, hexametil-foszforsavtriamidot. Bázisként használhatunk például alkálivegyületet, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátriumvagy kálium-karbonátot, adott esetben egy fázisátmeneti katalizátor mint például koronaéterek, úgymint 18-korona-6, diciklohexil-18-korona-6, dibenzo-18-korona-6 vagy Aliguat 336 - jelenlétében. A reakciót célszerűen inert gáz atmoszférában, például nitrogén vagy argon alatt hajtjuk végre. A nitrocsoport aminocsoporttá redukálását például katalitikusán végezzük poláris oldószerben, szobahőmérsékleten. Katalizátorként előnyösen palládiumot használunk valamilyen hordozóra, például szénre felvive, vagy platinát finomszemcsés formában, halogéntartalmú vegyülcteknél katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt alkalmazunk. A redukcióhoz megfelelő bármilyen közömbös oldószer, mint például alkoholok vagy éterek, úgymint metanol, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei. A hidrogénezést végezhetjük légköri vagy annál nagyobb nyomás alatt. A dezaminálást például az irodalomból ismert Sandeineyer-eljárással végezzük. Ennek során a nitrilt intermedierrel előállított diazóniumvegyületet növelt hőmérsékleten, réz(I)-oxid és hipofoszforossav jelenlétében forralva redukáljuk. A klór-, bróm- vagy jódatom bevitelét aminocsoportba szintén végezhetjük Sandmeyer szerint, amelynek során a nitrit intermedierrel képzett diazóniumsókat a megfelelő sav - sósav vagy hidrogén-bromid — jelenlétében réz(I)-k!oriddal vagy réz(I)-bromiddaI reagáltatjuk, vagy kálium-jodiddalkezeljük. A fluoratom bevitelét például Baíz-Schniemann reakcióval végezhetjük dlazónlum-tetrafluoroborátból. Az azldocsoport bevitelét például a diazóniumsó Sandmeyer-reakciójával végezzük alkálifém-aziddal. A katalitikus dehalogénezést például 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral végezzük szerves bá98.046 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
