198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -azetidinil $ -amino)-2-oxo-etiIidáifl amino)- oxi j 2- -metil-propionsav-dindtriumsó A) 2-(Azido-metil)-l-benzil-5-benzÍloxi-4(lH)-piridon 2.0 g (6 mmól) l-benzil-S-benziloxi-2-(klór-metil)-4(lH)-piridon 20 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 3,9 g (60 mmól) nátrium-azidot és 0,1 g 18-korona-6-ot (18-crown-6, 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktatetradekán) adunk, és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A sókat kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát: metanol (8:2) eluálószerrel oszlopkromatografálva tisztítjuk, így 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 120°C. B) 2-/(amino-metil)-l-benzil-5-benziloxi-4(lH)piridon 1.0 g (2,89 mmól) 2-(azido-metil)-l-benzil-5- -benziloxi-4(lH)piridont oldunk 50 ml metanolban, és hozzáadunk 0,10 g platina-oxidot. Az elegyen 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd a katalizátort Hyflo-rétegen át kiszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 0,89 g kristályos cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja: 2Ö7°C. C) 2-Benzil-5 benZiloxi-2- f ( ) (/2-klór-etil/-anűno)-karbon il £ -amino)- me til|-4( 1 H)piri don 48.0 g (0,15 mól) z-(amino-metil)-l-benzi]-5- -benziloxi-4(lH)-piridon 1,5 liter etil-acetáttal készített szuszpenziójához 12,8 ml (0,15 ml) 2-(klór-etil)-izocianátot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a terméket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Ilymódon 59,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 130°C. D) l-Benzil-5-benziloxi-3-(/2-oxo-l-imidazolidinil/-metil)-4/l H/-piridon 7,29 g (0,13 mól) kálium-hidroxid 500 ml etanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 60,8 g (0,13 mól) 2-benzil-5-benziloxi-2-| (í(/2-klór-etil/-amino)-karbonilj -amino)-metil j 4(lfl)-piridon és 1,3 liter etanol elegyéhez. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szililagélen etil-acetát : metanol (7:3) eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 23,1 g terméket kapunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítva tovább tisztítunk. A kapott 17,0 g cím szerinti vegyület olvadáspontja: 190°C (bomlás). E) 5-Hidroxi-2-(/2-oxo-l-imidazolidinil/-metil)-4(lH) -piridon-p-toluolszulfonát 4,98 g (12,8 mmól) l-benzil-5-benziloxi-2-(/2- -oxo-l-imidazolidinil/-metil)-4(lH)-piridon 90 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 4,86 g (25,6 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot & 1,0 g palládiumos csontszenet adunk, majd 30 percig hidrogént buborékoltatunk át az elegyen. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal és dietil-éterrel eldörzsöljük, és a terméket kiszűrjük. A termékként kapott 4,12 g cím szerinti vegyület olvadáspontja: 195°C. F) 5-Hidroxi-2-(/2-oxo-l-imidazolidinil/-metil>4(lH)-piridon 4.0 g (90,5 mmól) 5-hidroxi-2-(/2-oxo-l-imidazolidinil/-metil)-4/lH/-piridon-p-toluolszulfonátot oldunk 50 ml vízben, és az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A csapadékot kiszűrjük vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontig 280°C (bomlás). G) /S/- f l-( (i (£?-(/l,4-Dihidro-5-hilroxi-4-oxo-2- -piricfil/-.metil)-2oxo-l-imidazolidinil ? -szulfonil)-amino | -karbonil)-2-oxo-3-azetidinill -karbamidsav-benzil-észter 1,10 g (5 mmól) /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinont szuszpendálunk 20 ml vízmentes etil-acetátban, és hozzáadunk 0,44 ml (5 mmól) (klór-szulfonil)-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük (A-oldat). 1,04 g (5 mmól) 5-hidroxi-2-(/2-oxo-l-imidazolidinil/-metil)-4-/lH/-piridon 10 ml vízmentes etil-acetáttal készített szuszpenziójához 3,80 ml (20 mmól) N-metil-N-(trimetil-sziIil)-trifluor-acetamidot adunk, és az elegyet 60°C-ra melegítjük. A kapott tiszta oldatot vákuumban 60°C-on bepároljuk és a maradékot 10 ml vízmentes etil-acetátban oldjuk (B-oldat). A B-oldatot hozzáadjuk az A-oldathoz, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 180°C (bomlás). H) /S/-3-Amino-N-( j 3-(/l,4-dihidro-5-hijroxi-4-oxo-2-piridil/-metil)-2-oxo-l-imidazolidinil}-szulfonil)-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-/trifluor-acetát/-só 0,50 g (0,92 mmól) /S/-1-Í ({({3-(/l,4-dihidro-5-hidi;oxí-4-oxo-2-piridil/-rnetil)-2-oxo-l-imidazolidinil i -szulfonilj-amino^ -karbonil)-2-oxo-3-azetidiniQ -karbamidsav-benz.il észtért adunk 0,5 ml tioanizoiés 2 ml trifluor-ecetsav elegyéhez. Az oldatot éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és vákuumban megszárítva 0,49 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja: 155°C. . I) (3S/Z/)-2-{ (íl-/2-Amino-4-tiazolil/-2-([l-í({({3- -(/1 ;4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-metil)-2-oxo-1-imidazolidinil j -szulfonil)-aminoi -karbonil)-2- -oxo-3-azetidinil} -amino)-2-oxo-e tűidén) -amino)-oxiV2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észTer 0,41 g (0,93 mmól) /Z/-/2-amino-4-tiazolil-a- (2- -/difenil-metoxi/-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi)-imino -ecetsav 20 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 0,39 ml (2,8 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük -30°C-ra és cseppenként hozzáadunk 0,19 ml (0,93 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet -30°C-on í óra hosszat keverjük (A-oldat) 0,48 g (0,93 mmól /S/-3-amino-N-( 3-(/1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-metÍl)-2-oxo-l-imidazolidinil} -szulfonil>2-oxo-l-azetidin-karboxamid-/trifluor-acetát/-sót szuszpendálunk 20 ml vízmentes acetonitrilben, és hozzáadunk 0,78 ml (3,2 mmól) bisz/trimetil-szilil/-acetamidot. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána hozzáadjuk az A-oldathoz. A reakcióelegyet —10 C-on 1 óra hosszat, és 0°C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és 50 ml vizet adunk az olajos maradékhoz. Az elegy pH-ját 2 n sósavoldattal 2-re állítjuk, és a (3S/Z/)-2-í (^ l-/2-amino-4-tiazolil/-2- (f l-([ () 3-(/l,4-dihidro-5-hidroxi4-198 044 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 9
