198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-oxo-2-piridil/métiI)-2-o.xo-l -imida/olidinil ( -szulfo nil)-amino} -karbonil)-2-oxo-3-azetidinil J -amino)-2-oxo-etilidén 7 -amino)-oxi^2-tnetjl-propionsav-/difenil-metil/-észter kikristályosodik az oldatból. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 0,7 g cím szerinti vegyiddel kapunk. J) [3S(Z)}-2- ! [ { l-(2-Am|no-4-tlazolll)-2-[ 5 l-[( ft|(1,4•dihidro-5-hld^oxi-4-oxo-2-piridil)-metíl]-2- -oxo-l4midazoUdinil j -szulfonü-amino } -karbonil|-2-oxo-3-azetidinil j -amino-2-oxo-etilldén } -aminoj-oxij-2-metil-propíonsav-dinátriumsó 0 7 g (0.85 mmól) (3S/7./)-2 ( í l-/2-amino-4- -tiazolil/-2-( ( 1- I (l ( £3-(/!,4-diliidro-5-hidroxi-4- -oxo-2-piridil/-metil)-2-oxo-l -imidazolídinil i -szulfonil)-amino } -karboniI)-2-oxo-3 -azetidiriil j -amino)-2-oxo-etili:lén } -amino)-oxi- 2-metil-propionsav-/difenil-metil/észtert szuszncndálunk, 1,4 ml anizolban, és lehűtjük 10°C-ra. Trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot 10°C-on 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert, és a csapadékot kiszűrjük dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A trifluor-ecctsavas sót metanol és víz elegyébcn oldjuk és a pll-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. F.zt közepes nyomású folyadékkromatográfidval (MPLC) tisztítjuk, olvadáspont 250°C (bomlás) 6. példa (3S/Z/)-2 Í ( t 1-/2-Amino4-tiazolil/-2-(í l-(í ( í 4- -(II 4-diliiaro-5-hidroxt-4-oxo-2'pirtdil/-metil)-5,3-aioxo-1-pipe razinil j -szulfonil)-amlno j -karbonil)-2-oxo-3-az.etidinilj -aminoVÜ-oxo-etilídén j -amíno)~oxi} -2-metil-propionsav-dinátriumsó A) 1 Benzil-5-benziloxi-2-/klór-metil/-4/lH/-piridon-hidroklorid 3,21 g (90 mmól) t-benzil-5-benz,iloxi-2-/hidroxi-metil/-4/lH/-piridont szuszpendálunk 20 ml kloroformban, lehűtjük 0°C-ra, és cseppenként hozzáadunk ^,65 ml (64 mmól) tionil-kloridot. Az elegyet 0uC-on 10 percig keverjük, és utána visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot petrolétcrrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 3,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85°C (bomlás). B) l-Benzil-5-benziloxi-2-/klór-n\etil/-4(lH)-plridon 3,5 g (9,3 mmól) l-benzil-5-benziloxi-2-(klór-metil)4(lH)-piridon-hidrokloridot oldunk víz/etil-acetát elegyben, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk, vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 115 120°C (bomlás). C) N-/Trifenil-metiI/-piperazin-2,3-dion 11,4 g (100 mmól) 2,3-pipcrazindion, 55,7 g (270 mmól) blsz(trimetil-sz.ilil)-acetamid és 150 ml acetonitril elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána cscppenként hozzáadunk 22,2 g (80 mmól) (trifenil-metil)-kloridot, és az elegyet ismét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 21,6 nd vizet adunk a tiszta oldathoz. A keletkező 3,13 g csapadékot kiszűrjük, és a szürletel vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és megszárítjuk. A kapott 25,5 g nyers cím szerinti vegyületet ctanolból átkristályosítjuk. A tiszta termék kitermelése: 12,19 g, olvadáspont 230 235°C. O) ' -(/l-Benzil-5-benziloxi-l ,4-dihidro4-oxo-2-piridil/-metii)-4-/trife»il-metiI/-2,3-piperazindion 4.19 g (11,77 mmól) N-/trifenil-metil/-piperazin-2,3-dion 95 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,35 g (11,77 mmól) 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után a sűrű szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4,0 g (11,77 mmól) l-benzil-5- -lxnziloxi-2-/klór-metil/4(lH)-piridon 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, mire tiszta oldat keletkezik. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, mire csapadékkiválás indul meg. A kristályokat két óra múlva kiszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk, Így 5,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 165- 1(»8°C. El I-(/l-Benzil-5-benz.iIoxi-l,4-dihidro4-oxo-2-piridílj-metil)-2.3-piperazlndion 8 77 g (13,23 mmól) l-(/l-benzil-5-benziloxi- 1.4-dihidro-4-oxo-2-piridíl/-metil)-4-/trifenil-metil/-2,3-piperazindion 65 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozz.ácsepcgtetünk 65 ml hangyasavat. Az oldatot három napig keverjük, majd utána az illékony anyagokat vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel kétszer cldörzsölve 5,24 g l-(/l-benzil-5-benziloxi-l,4-dihidro-4-oxo 2-piridil/-metil)-2,3-piperazindiont kapunk, amelynek olvadáspontja: 260 265°C. p) /S/-Í i-(í(Í4-/(/l-Benzil-5-benzi!oxi-l,4-dihidro■4-oxo 2 pVidll/-metil)-2,3-dioxo-l-piperazinil}-szülfond Famine* -karbonll)-2-oxo-3-azetidinilj -karbamidsav-benzil-észter 0,44 (2,0 mmól) /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinon 25 ml vízmentes etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,28 g (2,0 mmól) (klór-szulfonil)-izocianátot, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Utána hozzáadunk 12 ml diklór-metánt, 0,61 g (6 mmól) trietil-amint és 0,83 g (2,0 mmól) l-(/I-benui)-5-benzil-oxi-l,4- •dihidro4-oxo-2-piridil/-metil)-2,3-piperazindion és 1,59 g (8,0 mmól) N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamid 25 ml vízmentes etil-acetáttal készített és előzetesen 3 óra hosszat kevert elegyét. A rakcióclegyet szobahőmérsékleten 3 napig keveijük, utána jeges vizet adunk hozzá, és a pH-t sósavoldattal 1-re állítjuk. Az oldatlan maradékot kiszűtjük, és vákuumban megszárítjuk. Ilymódon 1,15 g 72%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk. G) /S/-3-Amino-N-(| 4-(/l,4-dihidro-5-hidroxt4-oxo-2-piridil/-metil)-2v3-dioxo-l -piperazinil ^ -szulfonil)-2-oxo-l-azetidin-karboxamíd-p-toluol-szulfonát-só 0.98 g (1,32 mmól) /SI-\ l-({ (í 4-(/l-benzil-5- -benziloxi-l,4-dihjdro4-oxo-2-piriail/-metil)-2,3-dioxo-1-piperazinil j -szulfonil)-amino ? -karbonil)--2-oxo-3-azetidinil ? -karbamidsav-bénzil-észter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,5 g (2/>4 mmól) p-toluolszulfonsavat és 0,5 g 10%-os palládiumos csontszenet adunk. Az elegyen egy órán 98 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
