198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 razinof-szulfonU -amino/ karbuníl -2-oxo -3-azetldinil )-karbamidjav-benzil-észtert adunk 0°C-on 5,13 ml trifluor-ecetsav és 1,21 ml tionizol elegyéhez. Az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízmentes diklór-metánnal elkeverjük. A csapadékot kiszűrjük, diklópmetánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 1,78 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. H) (3S/Z/)-2-(|(l-/2-Amino-4-tiazolil/-2-í (I- f({(2- í-í /1,4-diliitlro-5-Íiidroxí-4-oxo-2-piridil/h<.arbonil )-karbazoil 3 -hidrazino)-szuifoni! ^ -aminoj-karbonil } -2-oxo 3-azetidnií)-amino 1 -2-oxo-etilidén)-amino'J-oxi)-2-metil-propionsav/difenil-metil/-észter 1,10 g (2,5 mmól) (Z>/2-amino-4-tiazolil/ a |(2- -/difenil-metoxi/-! ,1 ,-dimetil-2-oxo-etoxi)-imtno-í ecetsav^2 ml vízmentes dimetil-formamiddal Készített 30 C os oldatához 1,05 ml (7,5 nimól) trietil-arnint, majd 0,53 ml (2,5 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. Az elegyet - 30°C-on 1 óra hosszat keverjük, be le csepeg te tünk 1,05 ml (7,5 mmól) trietil-amint, majd ezt követően hozzáadunk 1,62 g (2.5 mmól) /3S/-3-amino-N- í (2-(/l,4-dihidro-5- -hidroxi-4-oxQ-2-piridil/-karbonil pkarbazoilj -hidrazino)-szulfonil 1 -2-oxo-l -azetidinkarbamoxamid/trifluor-acctát/ Ti : 2) sót. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük lO^C-on, és további 1 órát 0°C-on. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot néhány ml etil-acetát és jeges víz elegyével oldjuk. Az elegy pll-ját híg sósavoldattal 2-re állítjuk. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és néhány ml etil-acetáttal addig keverjük, amíg megkristályosodik. Vákuumban történő szárítás után 1,72 g (82%) cím szerinti vegyületet kapuik. I) (3S/Z/)-2-( { (l-/2-Amino4-tiazolil/-2-í (\-f (í (2- f-2-(/l ,4-diindro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirnnl/-karbo- Sűl)-karbazoil j -hidrazino)-szulfonil } -amino)-karbonil 3 -2-oxo-3-azetidinil)-amino J -2-oxo-etilidén)-amino}-oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó 1,68 g (2,0 mmól) nyers (3S/Z/)-2-( (1 -/2-amino-4-tiazolil/-2-(l- f (£ (2-2- * (/1,4 dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-Rarbonil)-karbazoiIj -hidrazino)-szulfoniQ- amino)-karbonil } -2-oxo-3 azetidinil>amlno-2-oxo-etilidén)-aminoJ -oxi)-2-metil-propionsav-/difenil-metil/észter 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához. 2,0 ml anizolt, majd 20 ml trifluor-ecetsavat adunk 10' C-on. Az elegyet 0°C-on 10 percig keverjük, majd az oldószert 0 5°C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges víz és dietil-éter clegyével oldjuk, a pH-t híg (1% os) nátrium-hidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk. A szerves fázist és az oldatlan anyagot (0,38 g) elválasztjuk, a vizes fázist pedig fagyasztva szárítjuk. A liofilizálással kapott 2,66 g maradékot XAD-2- tyantán (makropórusos sztirol-diviniJbenzol kopoflmer) vízzel eluálva tisztítjuk. Liofllizálás után 0,25 g (17%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként. Olvadáspont: > 213°C (bomlás). 4. példa (3S/Z/>H í (l-/2-Amlno-4-tiazolil/-2-í (1- f ( I (3- -{/l,4-dilüdro-5-hidroxi4-oxo-2-niridil/-kárborii])-aminoj 2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonilJ -amino>-karbonii j -2-oxo-3-azetidiniI)-aminoJ -2-oxo-etilidén)-amino J -oxi)-ciklopentán-karboriaav-dinátriumsó 3,9 g (8,3 mmól) /Z/-/2-amino-4-tiazoliI/-a-( { 1-/ -(/difeml-metoxi/-karbonil)-ciklopentiloxr} -imino)-ecetsav 100 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 3,5 ml (25 mmól) trietil-amint adva tiszta oldat keletkezik. Lehűtjük - 30°C-ra, utána hozzáadunk 1,8 ml (8,3 mmól) difenil-klór-foszfátot és az. elegyet 30°C-on 1 óra hosszat keverjük (A-oldat). I'Egyidejűleg 4,5 g (8,3 mmól) /3S/-3-amino-N-|(3Í(/1.4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil(-karbonil>-aminoV -2-oxo-l-imidazolidinil>szulfonilJ -2-oxo-l-azetidin-karboxamid-ftrifluor-acetát) (i :■ 2) sót szuszpendálunk 100 ml vízmentes etil-acetátban. Utána 7,2 ml bisz/trimetil-szilil/-acetarnidot adunk hozzá szobahőmérsékleten, és 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 1 óra keverés után lehűtjük 0°C-ra (B-oldat). A B-oldatot keverés közben 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 30°C-on az A-oldathoz. Az elegyet -10°C-on 1 óra hosszat, és 0°C-on 1,5 óra hoszszat keverjük. Az. illékony anyagokat ledesztilláljuk, -és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A maradék megszilárdul, és a szilárd anyagot kiszűrjük, és vízben körülbelül 2 pll-n szuszpendáljuk. A szilárd anyagot 30 perc keverés után kiszűrjük, és megszárítva 12,0 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. B) (3S/Z/)-l-( T (1 -/2-Amino4-tiazolil/-2Í 1 - £ ( £ (3- C-(fl,4-dihidro 5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karnonn> -amino} -2-oxo-l-imidazolidinilj-szulfonil } -amino)-karbonil} -2-oxo-3-azetidinil)-amino 2 -2- -oxo-etilidénhamino } -oxij-ciklopentán-kárbonsav-dinátriunisó. 12 g nyers (3S/Z/)-l-( í (l-/2-amino4-tiazolil|-2- í( 1 -1 ( ( (23- í (/1,4-dihidro 5-hidroxi-4-oxo-2-piridiI/-karbonll) ammo } -2-oxo-l -imidazolidinil)-szulfonil} -aminoj-karbőnil ^ 2- oxo-3-azetidinil)-aminq| 2-oxoetilidén)-amino ] -oxi)-ciklopentán-karbonsav-/difenil-metil/-észtert szuszpendálunk 20 ml anlzolban, és 10°C-ra való hűtés után 100 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. Az elegyet —10°C-on 1 óra hoszat keverjük, és 10°C-on 300 ml dietil-étert hozzáadva csapadékot kapunk. A csapadékot 1 óra keverés után kiszűrjük, így 5,7 g anyagot kapunk. Ezt az anyagot 30 ml víz és 60 ml aceton elegyében oldjuk, és az oldato pll-ját 0°C -on keverés közben 5,5-re állítjuk 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadására. Az acetont vákuumban ledesytilláljuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. így 5,7 g szilárd maradékot kapunk. Ezt a maradékot HP-20-on (vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 1,69 g (27%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 'll-NMR (DMSO-dfi + CF-.COOH): delta 1,67 (s,4H), 2,07 (2, 411), 3,65 (t, 2FT), 3,75 (dd, 1H), 3,97 (dd, IH), 4,07 (t, 2H), 5,07 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,67 (s, 111), 8,07 (s, 1H), ppm. , , 5. példa , , i3S/Z/)-2-í( fi-/2-Amino4-tiazolil/-2- (f l-(f(f3-(/l,4- dihidro-5-ln'droxi-4-oxo-2-piridiI/-metil>2-óxo-l-imilazolidinil 5 -szulfonil)-amino \ -karbonil)-2-oxo-3-198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
