198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d,) adatai: delta, 1,40, (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3 70 (dd. 1H), 5,10 (m, Ili), 6,75 (s, 111), 7,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 1132 (széles s, 1H). 3. példa r (3S/Z/)-2-({ (l-/2-Amino-4-tiazolil/-2- (ify K-2-Í (1,4- -dihidro-5 hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)Hüdrazino ^ hidrazino)-szulfonil ^-amino)-karboriil 1 2-oxo-3-azetidinil)- amino^- 2-oxo-etilidén)-amino^-oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó A) 5-Benziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-(/4-metoxi-benziloxi/-karbonil)-hidrazid 4,54 g (0,022 mól) diciklohexil-karbodiimid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 4,90 g (0.020 mól) 5-benziIoxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav, 4,50 g (0,022 mól) 4-metoxi-benzil-karbazát, 0,12 g (1,0 mmól) 4-/dimetil-amino/-piridin és 0,155 g (1,0 mmól) l-hidroxi-benztriazol-hidrát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához és az elegyet éjszakán keresztül keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepáfoíjuk. A maradék dietil-éterrel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevergetvc megszilárdul. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és végül vákuumban megszárítjuk. A 8,14 g nyers anyagot Soxhlet-készülékben 8Ö0 ml kloroformmal 7 óra hosszat extraháljuk. A hideg kloroformos cxtraktumból 5,70 g (67%) tiszta 5-benziI- oxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbonsav-3-(/4-metoxi-benziloxi/-karbonil)-hidrazid közvetlenül kikristályosodik, és további 1,5 g (18%) nem tiszta cím szerinti vegyület nyerhető a kloroformos oldat vákuumban végzett bepáriásával. Olvadáspont: 174,5- 178°C B) 5-B* nziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbohidrazid-/trifluor-acctát/ (1 : 2) só. 3,81 ml (35,04 nunój) anizol 38 ml trifluor-ecetsawal készített 10°C-os oldatát hozzáadjuk 3,71 g (8 76 mmól) 5-benziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-(/4-metoxi-benziloxi/-karbonil)--hidrazid 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült jéghideg oldatához. Az oldatot 0°C-on 20 percig keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagként visszamaradó cím szerinti vegyületet néhány ml vízmentes dietil-éterrel elkeverjük, kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk Kitermelés 3,25 g (99%)> olvadáspont: 1 73 175°C (bomlás). C) 5-Benziloxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbonhidrazid 3,84 ml (19,64 mmól) N-metil-N-/trimetil-szilil/-trifluor-acetamidot kapunk 3,19 g (8,55 mmól) 5-benziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbohidrazid-/trifluor-acetát/ (1 : 2) só 35 ml vízmentes acetonnitrillel készített szuszpenziójához, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A vákuumban végzett bepárlás után kapott maradékhoz dietil-étcrt és utána cseppenként 1 ml metanolt adunk. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel és petroléterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 2,05 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 204-208°C (bomlás). , D) 5 Benziloxi-4-oxo-í,4-dihidropiridin-2-karbonsav--2 f (2-/benziloxi-karbonil/-hidrazino)-karbonilj --hiarazid Hűtés közben 11,69 ml (0,060 mól) N-metil-N-/trimetil-szilil/trifluor-acetamidot adunk, 5,19 g (0,020 mól) 5*benziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2- -karbohidrazid 20 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához, és még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot ismét oldjuk 30 ml vízmentes diklór-metánban. Utána ezt az oldatot keverés közben 0 5°C-on cseppenként hozzáadjuk 4.57 g (0,020 móL) 2-(benziloxi-karbonil)-karbazoil-klorid (J. Gante, Chepi. Bér. 97., 2551 /1964/) 60 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyet utána ezen a hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a szilárd habot 20 ml metanolban oldjuk. Vákuumban végzett bepárlással a cím szerinti vegyületet szilárd habként kapjuk, amely vízmentes dietil-éterrel elkeverve megkristályosodik. Kitermelés: 8,87 g (98%). Olvadáspont >1 20°C (bomlás). IV) 5-flidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-/karbazoil-hidrazid-dihidroklorid 4,02 g (8,9 mmól) 5-benz.iloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-(2-/benziloxi-karbonil/-karbazoi!)-hidrazid 50 mi metanollal és 2,94 ml (35,6 mmól) tömény sósavoldatta] készített oldatát 0,4 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében 10 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert vákuumban cldesztilláljuk, így a cím szerinti vegyület 2,58 g szilárd anyagként marad vissza, amelyet néhány ml vízmentes dietil-éterrel elkeverünk, leszűrjük, és vákuumban megszárítjuJc. Kitermelés: 2.47 g (92%), olvadáspont 235- 236°C, (bomlás). F) /3S/-( 1 £ (í(2-f2-(/l,4-Dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2- -piridil/-karnönilj-karbaz,oil } -hidrazino)-szulfonil} -amino)-karbonil J-2-oxo-3 zatedinil)-karbamidsav-benzil-észter 4,86 ml (25,0 mmól) N-metil-N/trimetil-szilil/-trifluor-acetamidot adunk 1.5 g (5,0 mmól) 5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-/karbazoil-hidrazid-dihidroklorid 20 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd a tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes etil-acetátban oldjuk. (A-oldat). 1,10 g (5,0 mmól) /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinon 40 ml vízmentes etil-acetáttal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,45 ml (5,0 mmól) (klór-sz.ulfonil)-izocianátot, és az. elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra. Hozzáadunk 10 ml vízmentes diklór-metánt, és 2,09 ml (15,0 mmól) trietil-amint, majd keverés közben 0°C-on hozzá csengte tjük az előbbi A-oldatot. Éjszakán keresztül 0°C- on keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist In sósavoldattal pH 2-ig savanyítjuk, mire a cím szerinti vegyület ragacsos csapadékként kiválik, amelyet kiszűrünk, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítunk, Kitermelés: 1,76 g (64%). G) /3S/-3-Amino-N- f (2-f 2-(/l ,4-dihídro-5-hidroxi-4- -oxo-2-piridíl/-karbonil)-karbazoiI j-hidrazino)-szulfonil 7 -2-oxo-l-azetidin-karboxamid-/trifluor-acetát/ (I : 2) só. 1,73 g (3,1 mmól) /3S/-(l-{ ( í $-(/l,4-dihidro-S-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-ica?,bazoil | -hid-198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 7
