198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -( V 2 (/1,4-<5ihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piri iiij-karbönil)-hidrazino -szulfonilj-amino } -karbonil)-2-oxo-3- -a/ctidinil j -amino)-2-oxo-etilidén ^ -amino)-oxi^ -2-metil-propionsav-dinátriumsó A) 5-BenziIoxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsav-2-í(/terc-butoxi/-karbonil)-hidrazidJ V>l,3 g (0,25 mól) 5-benziloxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-karbonsavat szuszpendálunk szobahőmérsékleten 500 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 39,65 g (0,3 mó7) N-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazidot, 1,5 g (dimetil-amino)-piridint és 2,0 g N-hidroxi-benztriazolt és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 57,7 g (0,28 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml dimetil-formamidban készített oldatát, és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot (diciklohexil-karbamid) kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirup híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal való kezelésre megkristályosodik. A száraz nyersterméket 2 liter etil-acetátból átkristályosítva 69,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175°C. Az, anyalúg bepárlása után 3,2 g másodterméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 160 165°C. B) 5-Hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-karbohidrazid-60 g (0,191 mól) 5-benziloxi-4-oxo-l,4-dihidro--piridin-2-(N-/terc-butoxi-karbonil/-karbohidrazid)-ot 0°C-on hozzáadunk 370 ml trifluor-ecetsavhoz. Az elegyet szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk. A maradék szirupot dietil-éterrel kezelve 68,2 g nyers 5-benziloxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbohídrazid-/trifluor-acetát/ (1.: 2) sót kapunk szilárd anyagként. A nyers 5-benziloxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbohidrazid-/trifluor-acetát (1 : 2) sót 250 ml acetonitrilben oldjuk, és hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. Utána kiszűrjük a kristályokat, és újból felszuszpendáljuk 600 ml acetonitrilben. Hozzáadunk 135 ml bisz/trimetil-szilil/-acetamidot, majd 28 g 10%-os palládiumos csontszenet. Ezután keverés közben hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A hidrogénezés 90 perc alatt végbemegy. Szűrés után 70 ml metanolt és 2 ml ecetsavat adunk az oldathoz. Éjszakán keresztül keverjük, majd a képződő kristályokat kiszűrjük. így 19,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 290-340°C (bomlás). C) /3$/-l^ ( £ (í (/5-Benziloxi-l,4-dihidro-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-hidrazino j -szulfonil)-amino£ -karbonií)-2-oxo-3-azetidinil -karbamidsav-benzil-észter 5,19 g (0,236 mól) /S/-3-(/bcnziloxi-karbonil/-amino)-2-azetidinon 160 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 2,0 g (00236 mól) (klór-szulfonil—izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverve /S/-3-(/benzil-oxi-karbonil/-amino)-1 -(/klór-szulfonil/-karbamoil)-2-azetidinon oídatát kapjuk. Az oldatot lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 80 ml diklórnretánt, majd 9,9 ml (0,0707 mól) trietil-amint és (3,99 g (0,236 mól) 5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbohidrazid 50 ml etil-acetáttal készített szitszpenziójából 8,75 ml (0,0472 mól) N-metil-N-(tii me til-s/.ililj-trifluor-ace tanúddal készített) szilile/ett 5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbohidrazidot. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőfokon, majd jeges vizet adunk hozzá, és további 30 percig keverjük. A vizes fázisra etil-acetátot rétegezőnk, és 2,5 pH-ig savanyítjuk. A csapadék 1 óra hosszat tartó keverés után megkristályosodik, így 6,6 g cint szerinti vegyületet kapunk. D) /3S/-3-Amino-N-( f 2-(/l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonilVhidrazino) -szulfonil-2-oxo-azetidin-l-karboxamid-(trifluor-acetát) (1:2) ■ só 6,6 g (0,0133 mól) /3S/-l-|(£(£(/3-benziloxi-1,4-dihidro4 oxq-2őpiridil/-karoontl)-htdrazino } -szulfonilj-amino} -karboniI)-2-oxo-3-azetidinil2 -karbamidsav-benzil-észtert adunk keverés közben Szobahőmérsékleten 22 ml trifiuor-ecetsav és 5,3 ml tioanizol elegyéhez, és éjszakán keresztül keverjük szobahőfokon. A trifluor-ecetsavat vákuumban eldesztilláljuk, és a visszamaradó szirupot dietil-éterrel kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk kvantitatív kitermeléssel. E) (3S/Z/)-2- £ ( { l-/2-Amino-4-tiazolil/-2- (fl-(f-(£2-(/l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxQ-2-piridil/-karbonil)--hidrazino $ -szulfonilj-aminoj -karbonil)-2-oxo-3 az,etidinij 3 -amino)-2-oxo-etilidén ^ -amíno)-oxi f 2-metil-proplonsav-/difenU-metil/-eszter 5,84 g (0,0133 mól) /Z/-/2-amino-4-tiazolil-a- | (2-/difeniÍ-metoxi/-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi)-iminqJ -ecetsav 135 ml dimetil-formamiddal készített oldata^ hoz hozzáadunk 5,6 ml trietil-amint és (-30°C-ra való lehűtés után) még 3,57 g (X),0133 mól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet —30°C-on 1 óra hosszat keverjük, utána hozzáadunk 3,72 ml trietil-amint, majd 0,0133 mól /3S|-3-amino-N-( £ 2-(/l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-hidrazino^ -szulfonil)-2-oxo-l -azetidin-karbamoxamid-/trifluor-acetát/ (1:2) sót. Az elegyet 10°C-on 2 óra hosszat és 0°C-on 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a visszamaradó szirupot 150 ml etil-acetáttal és 70 ml jeges vízzel elegyítjük, amelynek pH-ját 2n sósavoldat hozzáadásával 1,5—2-re állítjuk. Az oldatlan anyagot kiszűijük, és dietil-éterrel éldörzsölve 5 3 g nyersterméket kapunk. F) (3S/Z/)-2-Í ((1 -/2-Amino-4-tiazolil/-2-(f l-({ ((2- -(/2,4 dihdIro-5-hidroxi-4-oxo-2unridil/-Rarborlil)-hid^azino^ -szulfonilj-aminoj -karbonil)-2-oxo-3-azetidiml J -amino)-2-oxo-etilidén } -amino)-oxí J-2-metíf-propionsav-dinátriuTpsó 5,3 g (0,0069 mól) (3S/Z/)-2- (f l .(2-amino-4- -tiazolil/-2-| ( £l-(í( 2-/(l/4-dihidro-'5-maroxi-4-oxo-2-piridil|-karbonil)-lridrazino^-szulfonil)-amino2-karbonil)-2-oxo-3-azetidinil } -amino)-2-oxo-etiliaén j - -amino)-oxi2 -2-metil-propionsav/difenil-metil/-észtert szuszpendálunk 10,6 ml anizolban. A szuszpenziót lehűtjük -10°C-ra, és keverés közben hozzáadunk 53 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána 200 ml dietil-éter hozzáadásával -10°C-on kicsapjuk a cím szerinti szabad sav trifluor-ecetsavas sóját, a kitermelés 7,3 g. A nyersterméket 100 ml víz és 50 ml aceton elegyében oldjuk. A pH-t 5-5,5-re állítjuk, és az acetont vákuumban eldesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. A kapott 8,1 g nyersterméket HP-20-on kromatografálva tisztítjuk eluálószerként vizet használva. A kromatográfia 1,05 g terméket eredményez. 198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
