198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A szuszpenzióhoz 0,3 g (dimctil-aminoVpiridint és 0,4 g N-hidroxi-benztriazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 11,35 g (0,055 mól) diciklohexil-karbodiimid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és az elegyet éjszakán át szo(?ahőfokon keverjük. A diciklohexil-karbamid csapadékot kiszűrjük, és a szürletct vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirupszerű anyag vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal való kezelésre inegkristályosodik, és 11,7 cm szerinti vegvületet kapunk, amelynek olvadáspontja 158 - 160°C. A vizes szürletből kikristályosodva további 0,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 162- 164°C. E) 5-Hidroxi-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinil)-l,4--dihidropiridin-2-karboxamid 12 g (0,0365 mól) 5-benziloxi-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidin)-l ,4-dihidropiridin-2-karboxamid 150 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 36,1 ml (0,1246 mól) N,N-bisz(trimcti!-szilíl)-acetamidot adunk. A kapott enyhén zavaros oldatot megszűrjük, majd hozzáadunk 6 g 10%-os palládiumos csontszenet, és keverés közben hidrogént buborékoltatunk át a reakcióelegyen. A katalizátort 60 perc hidrogénezés után kiszűrjük, és az elegyhez 15 ml metanolt és 2 ml ecetsavat adunk. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Kitermelés 6.6 g olvadáspont: 270 275°C. F) j3S/-(l--f ( {(3- i (|5-Hidroxi-4-oxod,4-dihidro--2-piridil/d;aroonil)-amino A -2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonil -amino)-karbonil j -2-oxo-3-azeti-dinilj-karbanüdsav-benzil-észter 13,8 g ISI-3- (/bcnziloxi-karbonil/-amíno)-2-azetidinon 500 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához. 5,63 ml (0,626 mól) (klór-szulfonilj-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverve /S/-3-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l-(/klórszulfon i/-amino)-karbonil 2-azctidinon oldatát kapjuk. Az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és ezen a hőmérsékleten lassan hozzáadjuk szililczett 5-hidroxi-4-o.xo-N-/2-oxo-l-imidazoIidinil/-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid oldatát, amelyet úgy készítünk, hogy 14,9 g (0,0626 mól) 5-hidroxi-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidaz.olidinil)-l,4-dihidropiridin-2-karboxamid 500 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 46,4 ml (0,25 mól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acctamidot adunk, és 30 percig keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 150 ml diklór-mctánt, és az elegyet éjszakán keresztül 26,2 ml (0,188 mól) trietil-amint adunk, majd utána 300 g jeget és 200 ml vizet. Az elegy pH-ja, 6,5. Mintegy 1,5 órás keverés után a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetát maradékának vákuumban történő eltávolítása után a vizes fázis pll-ját hűtés közben lassan adagolt 2 n vizes sósavoldattal (47 ml) 2-rc állítjuk. A kristályokat kiszűrjük, 200 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és 1 óra hosszat keverjük. Utána a kristályokat kiszűrjük, kétszer mossuk 30 ml etil-acetáttal, és kétszer 50 ml petroléterrel, majd vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 28,6 g cím szerinti vegyület, olvadáspont: 190- 200°C. (bomlás). G) /3S/-3-Amino-N- £ (3- (/1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-amino x -2-oxo-l-imidazolidinilj-szulfonil \ -2-oxo-l-az.etidin-karbosamid-/trifluor-acetát/ (1:2) só. 4 g (0,00173 mól /3S/-(l-{( {(3-{(/1,4-dihidro-5 hidroxi-4-oxo-2-piridiI/-karboniIj'miino } -2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonil 3 -amino)-karbonil } -2- -oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észtert adunk 15 ml trifluor-ecetsav és 3,5 ml tioanizol elegyéhez 10°C-on. A tiszta oldatot éjszakán át 10°C-on keverjük. Utána vákuumban szobaliömérsékleten bepároljuk, a maradék szirupszerű anyagot dietil-éterrel elegyítve a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgás szilárd anyagként. A kitermelés csaknem kvantitatív. 11) (3S/Z/)-2-( f (l-/2-Amino-4-tiazo!il/-2- í (H « (3- -(/1,4-dihidro-5lűdroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-amino} 2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonil 3 -amino)-karbonil j -2-oxo-3-azctidinil)-amino3 -2-oxo-etilidén)-amino3 -oxi)-2-metil-propionsav -/difeníl-metil/-észter 3,08 g (0,007 mól) /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-{,(2- -/difcnil-metoxi/-1,1 -dime til-2-oxo-etoxi)-iminoJ-c cetsav 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 2,9 ml (0,021 mól) trietil-amint adunk, majd lehűtjük az elegyet 30°C-ra, és nitrogéngáz alatt 1,55 ml (0,007 mól) (difcnoxi-foszforil)-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 30°C-on 1 óra hosszat keverjük. Utána 1.95 ml (0,014 mól) trietil-amint, majd ezt követően 0,007 mól /3S/-3-amino-N- -£(3 {/1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil)-amino} -2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonii J -2-oxo-l -azetidin-karboxamid-/trifluor-acctát/ (1 2) sót adunk hozzá. A rcakcióelegyet -10°C-on 2 óra hosszat és 0°C-on 1 óra hosszat keverjük. Utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal kezelve oldatlan terméket kapunk, amely dietil-étcrrcl eldörzsölve 8,0 g nyersterméket eredményez. 1) (3S/Z/)-2-( X(1 -/2-Amino-4-tiazolil/-2- f(l-H {(3-((/l ,4-'liliidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridii]-karbonil)-aminol -2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonil 3 -ami-no)-kartíonil 3 -2-oxo-ctilidén)-amino3 •xi>2-metil-propionsav-dinátriumsó 8 g nyers (3S/Z/>2-( £(l-/2-Amino-4-tiazoIil/-2- -{(l-{ ( £ (3-C(/l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonií)-amino j -2-oxo-l-imidazolidinil)-szulfonil3 -aminoj-karboniQ -2-oxo-3-azetidinil)-amino-2-oxi-ctilidén)-amino3 -oxi)-2-metil-propionsav3 - -/difenil-metil/ észtert szuszpendálunk 15 ml antzolban. lehűtjük 10°C-ra, cseppénként hozzáadunk 80 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 10 C-on 1 óra hosszat keverjük. Dietil-éter hozzáadására 0°C-on kiválik a szabad sav termék trifluor-acetát sója (4,1 g nyerstermék). A nyersterméket vízben szuszpendáljuk, a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 5,5-re állítjuk, és a keletkező oldatot fagyasztva szárítjuk. A nyers nátriumsót ezután IÍP-20-on kromatografálva tisztítjuk (UP-20: a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. által forgalmazott makroretikuláris sztirol/divinil-benzol kopolimer gyanta). A terméket vízzel eluáljuk, 0,52 g terméket kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d,-) adatai: delta 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,81 (t. 2H ♦ dd, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 1152 (széles s, 111). 2. példa (3S/Z/V2- ( ( { l-/2-Amino-4-tiazo!il/-2- { (f l-(( 198 )44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
