198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dett) (XXVllI) általános képletű vcgyülelből állítható elő aziddal való reagáltatással, az. azid redukciójával és a védőcsoport eltávolításával. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek - amelyek képletében L jelentése (b) képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy l-amino-2-imidazoIidinont kondenzálunk (adott esetten védett (XXII1) képletű 1 4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-piridin-2-karba!dehiddel, és (a védőcsoport eltávolítása után) a (LXX1) képletű vegyülethez jutunk. A (LXXI) képletű (adott esetten védett) vegyület katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-ciano-borohidrid segítségével végzett redukciója adja a (LXX1I) képletű vegyiiletet. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek — amelyek képletében L jelentése (f) képletű csoport, és As jelentése egyes kötés vagy metiléncsoport — a (LXIV) vagy (LXVIII) képletű vegyület (vagy ezek valamilyen alkalmasan védett származékának) aziridínnel vagy valamilyen aktivált az.iridinnel (például valamilyen acil- vagy szulfonil-csoporttal aktivált aziridinnel) történő reagáltatásával, majd a védőcsoport eltávolításával állíthatók elő, így (LXXX) általános képletű vegyületekhez jutunk. Fgy (LXXX) általános képletű vegyület (vagy annak valamilyen alkalmasan védett származéka) valamilyen dialkil-oxaláttal végzett reakcióval (és szükség esetén ezt követő védőcsoport-eltávolítással) alakítható át a kívánt (LXXXI) általános képletű piperazindionná. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek - amelyek képletében L jelentése -NH-NH-CO-ügy állíthatók elő, hogy egy egyszeresen védett hidrazin származékot reagáltatunk egy (XX) általános képletű sav valamilyen adott esetben védett származékával, majd a védőcsoport eltávolítása után egy (XCI) általános képletű vegyülethez jutunk. Más módszer szerint a (XCI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy alkalmasan védett (XX) általános képletű karbonsav valamilyen észterét hidrazinnal reagáltatjuk, és utána eltávolítjuk a védőcsoportot. A találmány szerinti eljárás olyan terméket eredményez, amely szín- vagy anti-izomerként vagy ilyen izomerek keverékeként létezik. A szín-izomer nagyobb hatást fejt ki, mint az anti-izomer. A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. 1. példa (3S/Z/)-2-( í (l-/2-Amino-4-tiazolil/-2- (_(l-{('(3-?/l ,4- -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-píridil/-karbonil)-ámíno^ - -2-oxo-l-imídazolidinilj-szulfonif} amino)-karboml] - -2oxo-3-zaetidinil)-aminol -2-oxo-etilidén)-arnino -oxi)-2-metil-propionsav-dinátriumsó A) 5Benziloxi-2-/hidroximetilí-4H-pirán-4-on 69 g (3 mól) nátriumot oldunk 5 liter metanolban. Az oldathoz ezután hozzáadunk 425,3 g (3 mól) 5-hidroxi-2-/hidroxi-metil/-4H-pirán-4-ont, és 30°C-on addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk595 g (3,5 mól) benzíl-bromidot, és keverés közben visszafolyó hűtő alatt I óra hosszat forraljuk. A meleg és nagyon sötétre elszíneződött oldatot 15 liter jeges vizbe öntjük. A termék azonnal kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük, és először 8 liter vízzel, majd kétszer 2,5 liter dietil-éterrel mossuk. A terméket éjszakán át levegőn állni hagyjuk, és végül 50°C-on 16 óra hosszat szárítjuk. Kitermelés: 646 g (92,6%). ; B) 5-Benziloxi-4-oxo-4H-pirán-2-karbonsav 232 g (1 . mól) 5-benziloxi-2-(hidroxi-metil)-4H-pirán-4-ont oldunk keverés közben egy 10 literes lombikban 6,61 liter aceton és 400 ml víz elegyében. A tiszta oldatot jeges-fürdővel ♦5°C-ra hűtjük. Utána a hőmérsékletet *5°Cés *10°C között tartva keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 640 ml Jones reagenst (202 g króm-trioxid, 600 ml víz, 174 ml kénsav). A keverést hűtés nélkül 2 óra hosszat folytatjuk, A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn szűrjük és a sötétzöld maradékot 500 ml acetonnal mossuk. A szürletet utána bepároljuk, amíg az összes acetont eltávolítjuk. A vizes, részben kristályos maradékhoz 1,2 liter metanolt adunk, és ezt az elegyet utána forrásig melegítjük. A kapott tiszta sötétzöld oldatot jeges fürdőben lehűtve hagyjuk a terméket kikristályosodni. A kristályos terméket kiszűrjük, és 500 ml hideg metanol : víz (1 : 1) eleggyel mossuk, végül megszárítjuk. Kitermelés: 195 g (79%) Az anyalúgból további 5% tiszta termék különíthető el. C) 5-Benziloxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridin-2-karbonsav 300 g (1,22 mól) 5-benziloxi-4-oxo-4H-pirán-2--karbonsavat bemérünk egy lombikba, és keverés közben óvatosan hozzáadunk 5 liter 33%-os ammónium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet utána keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Három óra elteltével lassan hozzáadunk további 1 liter 33%-os ammónium-hidroxid oldatot. Az elegyet keverés közben visszafolyó hűtő alatt további 2 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároijuk. amíg a termék kikristályosodik. A terméket visszarakjuk a reakcióedénybc, és addig adunk hozzá vizet, amíg tiszta oldatot kapunk (körülbelül 5 liter, pH = 6,38). Az oldatot élénk keverés közben cseppenként adagolt tömény sósavval 3 pH-ig savanyítjuk. A kivált fehér terméket kiszűrjük, vízzel alaposan lemossuk és szárítjuk. Kitermelés: 273 g (1,2 mól = 91,8%). O) 5-Benziloxi-4-oxo-(2-oxo-l-imidazoKdinil)-l ,4- - -dihidropiridin-2-karboxamid. 12,26 g (0,05 mól) 5-benzi!oxi-4-oxo-l,4-dihidropiridin-2-karbonsavat és 5,56 g (0,055 mól) 1-amino-2-imidazolidinont szuszpendálunk 120 ml dimetil-formamidban. 198 044 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4
