198040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált policiklusos imidszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 lékhatásokat — például pszeudo-parkinzoniznnist és késleltetetten jelentkező mozgászavart (tradic diszkinéziát)-okoznak. Ideális értelemben a pszichózisok és a szorongás kezelésének nemkívánt mellékhatások nélkül kell megtörténnie. A találmány szerinti vegyíiletek - pszichózis elleni hatásuk preklinikai vizsgálata alapján - a buspironhoz hasonlóan mellékhatást nem, vagy csak minimális mértékben idéznek elő. A buspironhoz hasonló profiljuk alapján a találmány szerinti vegyületek klinikáikig értékes hatóanyagoknak tekinthetők a szorongásos neurózisok kezelésében. 11a a találmány szerinti vegyületeket szorongásoldó vagy pszichózis elleni hatás céljából alkalmazzuk, akkor a hatóanyagok ilyen kezelés céljára alkalmazott adagja az alkalmazásra kerülő vegyülettől, a kezelendő kóros állapot természetétől és súlyosságától függ. A terápiát kisebb dózisokkal (rngfkg/nap) kell elkezdenünk és utána növelni az adagot, ha ez a kívánt Itatás eléréshez szükséges. A találmány szerinti vegyiiíeteket kívánatos olyan koncentrációban adagolni, amely általában a megfelelő eredménnyel jár, de káros mellékhatásokat nem idéz elő. Ha a találmány szerinti vegyületeket pszichózis elleni vagy szorongásoldó szerekként alkalmazzuk, akkor orális adagolásra alkalmas gyógyszerforniává, például tablettákká, kapszulákká alakíthatjuk. A vegyületeket önmagukban vagy alkalmas vivőanyagokkal összekeverve adagolhatjuk. Alkalmas vivőanyag a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-celluíóz, karboxi-metil-cellulóz, nátriumsó, az alacsony olvadáspontú viasz és a kakaóvaj. Alkalmazhatunk továbbá hígítószereket, aromatizálószereket, szolubilizáló-, kenő-, szuszpendáló-, kötőanyagokat, a tabletta szétesését elősegítő szereket is. A vegyületek vivőanyagokkal vagy azok nélkül kapszulázhatok. A fenti készítményekben a hatóanyagnak minden esetben olyan arányban kell jelen lennie, hogy orális adagolás esetén a kívánt hatást eredményezze. A találmány szerinti vegyületek párén te rálisan is adagolhatok (befecskendezhetők), s ebben az esetben olyan steril oldatok alakjában alkalmazzuk azokat, amelyek más oldott anyagokat - például az oldat izotóniás jellegének megfelelő mennyiségű konyhasót vagy glükózt — Is tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek pszichózis elleni hatását, és azt a tényt, hogy az extrapiramidális mellékhatásoktól lényegében mentesek, standard farmakológiái módszerekkel igazoltuk, és ezt az alábbi példákban részletesen leírjuk. A találmány szerinti eljárást és a vegyületek farmakológiái vizsgálatát az alábbi példákban részletesen leírjuk. 1. példa . 2-[4-[4-(6-Klór-2-pirazinil)-l-piperazínll]-butíl]-3a1-4,4a,5a,6,6a-hexanidro-4,6-eteno-cikloprop[f]izolndol-1,3(2H,3>dion-dihidroklorid-szeszkvihidrát előállítása 6,8 g (0,035 mól) 3a,4,4a,5a,6,6a-hexahldro-4,6- ■eteno-cikloprop[f]izoindol-l ,3(2H)-dion és 70 ml dimetil-formamid oldatához keverés közben 0,9 g nátrlum-hidridet adagolunk, utána a szuszpenzíót 60 °C- on 3 órán át keverjük, majd keverés közben 9 g (0,04 mól) 1,4-dtbróm-bután 50 ml dimetíl-forniamidtjai készüli oldatához öntjük. A reakcióelegyet 24 órán ál szobahőmérsékleten kexerjük, majd a dimetil-formainidot vákuumban lepároljuk, és a maradékot háromszor 200 ml diklór-nu tannal extraháljuk. A diklór metános kivonatokat" egjesitjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfátoi megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradék viasz-szerű anyaggá szilárdul így 7,6 g (67%) hozammal kapunk 2-(4-bióm-butil)-3a-4,4a-5a,6,6a-hexahidro-4,6-eteno-cikloprop[f]izoindol-3(2H)-diont. A cím szerinti vegyidet előállítása céljából e vegyületből 2,5 g-ot (0,007 mól) 50 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 6 ml trietil-amint és 1,7 g (0,007 mol) I (6-klór 2-pirazfnil)-píperazin-hídroklorídot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd a dimetll-formamidot vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékot kétszer extraháljuk 100 ml diklór-metánnal. A diklór metános kivonatokat egyesitjük, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a cím szerinti vegyidet szabad bázistormáját nagynyomású folyadékja unatográfiával különítjük el Hluálószerként 30 tf% nn tanúit tartalmazó ctil-acetátot használunk. A kívánt frakciókból az oldószert eltávolítjuk (a kívánt temek R| értéke 0,5 ), s így 0,95 g (31%) hozammal kapjuk a cím szerinti szabad bázist, amelyet úgy alakítunk dihidrokloriddá, hogy a szabad bázist etanolban olljuk, és hidrogén-kloriddal telített éteroldatot adunk hozzá. A cím szerinti só 258 261 °C-on olvad. Elemzés: C2 3 n2,nN3o2 2HC1 11/2 Ha O c% 11% N% számított: 50,06 6,09 12,92 talált. 50,90 6,09 13.09 2. példa 3a,4,4a,5a,6,6a-Hexahldro-2 [4-[4-(2-pirimidinil)-l -piperazinil)-butil)-4,6-etano cikloprop|f]izoindol-1,3(2H)-dion-dihidroklorid előállítása A cím szerinti szabad bázist az I. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban I -(2-pirimidinil)-piperazin-hidrokloridot alkalmazunk 1 (6-kIór-2-pirazinl1)-píperazin-hidroklorid helyett. A kapott bázist dihidrokloriddá alakítjuk, olvadáspontja: 207- 208 °C. Elemzés: C23Ha9N502 2HC1.H5 0 C% H% N% Cl% számított: 55,42 6,62 14,0 14,25 talált: 54,92 6,42 13,6 14,38 3. példa 3a,4,4a,6a,7,7a-llexahidro-2-|4-(4-(2-pirimidiniI)-I -piperazinil]-butil]-4,7-etanol-J H-cikIobut[f]izoindol-1,3(2H)-dion dihidroklorid-szeszkvihidrát előállítása. A cint szerinti vegyület bázistormáját az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban 3a,4,4a,5a,6,- 6a-hexahidro-4,6-etano-cikloprop[f]izoindol-l ,3(2H)-dion helyett 3a,4,4a,6a,7,7a-hexahidro-4,7-eteno-H-ciklobut|f)izoindol-l ,3-l-(2-pirimidinil)plperazint használunk. A kapott bázist dihidrokloriddá alakítjuk. A cím szerinti vegyület 252 -254 °C hőmérsékleten olvad. Elemzés:C24HJ9N5Os .2HCU 1/2 H20 C% H% N% számított, 55,44 6,54 13,48 talált: 55,00 6,28 13,27 98.040 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
