198040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált policiklusos imidszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, kondenzált policiklusos imidszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására. E vegyületek pszichotróp hatásúak. Az (I) általános képletben R jelentése -CH,-CHR2- általános képletű csoport, ahol R1 és R2 együttes jelentése (II) vagy (IV) általános képletű csoport, R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 2-piridi!-, 2-pirimidinil-, 2-pirazinil- vagy 3-piridazinil-csoport, azzal a megkötéssel hogy R3 jelentése adott esetben helyettesített 2-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoporttól eltérő, ha R1 és R2 együttes jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelyben X metiléncsoportot vagy -CH2CH2-csoportot jelent, Y jelentése -(CH2)0- általános képletű csoport, X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 0 értéke 1 vagy 2, p értéke 0, ... egyszeres vagy kétszeres kötés, m értéke 2, 3 vagy 4, és n értéke 1,2 vágy 3. A találmány az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek (találmány szerint vegyületek) gyógyászati szempontból elfogadható szerves és szervetlen savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sóképzésre alkalmas szervetlen sav például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, benzoe-, aszkorbin-, pamoe-, borostyánkő-, ecet-, propion-, borkő-, citrom-, tej-, alma-,mandula-, fahéj-, pahnitin-és itakonsav, valamint metán- vagy benzolszulfonsav alkalmazható. R3 jelentése előnyösen a fentiekben meghatározott módon szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-pirazinil-, 2-pirimidinil- vagy 3-piridazinil-csoport, előnyösen szubsztituálatlan vagy a fentiekben meghatározott helyettesítőkkel szubsztituált 2-pirazinilvagy 2-piridaziniJ-csoport. Az alábbiakban ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítását. Ennek során az R, R1, R2, R , X, Y, m, n, o, p és a szaggatott vonal helentése a fentiekben meghatározott, ha erre külön megjegyzést nem teszünk. Továbbá, rövidség okáért az (V) általános képletű csoportot az alábbiakban A1 szimbólummal, a (VI) általános képletű csoportot A2 szimbólummal jelöljük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy A1 H általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sóját egy S’-íCHj^-Z* általános képletű vegyülettei - ahol Z1 kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór- vagy brómatomot, vagy valamilyen szerves szulfonil-oxi-csoportot, például metánszulfonil-oxl- vagy tozil-oxl-csoportot jelent - alkilezünk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva a megfelelő sóvá alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület valamilyen sóját a sav elvonásával a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az eljárást a szekunder aminok tercier aminokká alakításának ismert módszereivel végezhetjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy A2 H általános képletű Imidet egy Hal-(CH2) -Hal általános képletű vegyülettei - amelyben Hat halogénatomot, például klórvagy brómatomot jelent, N-alkilezzük, s az így kapott A2 (CH2) -Hal általános képletű vegyületet használjuk fel alkilezőszerként egy A’H általános képletű vegyület végtermékké átalakítására. A fentiekben leírt eljárás egy kiinduló anyaga maleirisavból vagy maleimidből (maleinsavimldbfy) állítható elő a Die Is-Alder addiciós reakció útján. így például — a C) reakcióvázlat értelmében - a (XXV) képlet ű maleimidet alkalmas poliénnel, például a (XXVI) képletű 1,3,5-ciklooktatriénnel reagáltatva egy (XXVII) általános képletű A2H vegyülethez jutunk, amely - a D) reakcióvázlat szerint - egy rövid szénláncú dihalogén-alkánnal N-alkilezve egy (XXVIII) általános képletű alkilezőszert eredményez, s ez utóbbi alkalmazható az A'H általános képletű ciklusos amin (XXIX) általános képletű végtermékké alakításához. Olyan vegyületeket, amelyekben R’ és R2 együttesen norboméngyűrűt alkotnak, hasonló módon állíthatunk elő úgy, hogy prekurzorként 5-norborén-2,3-dikarbonsav-jmidet alkalmazunk, amelyet a megfelelő rövid szénláncú dihalogén-alkánnal reagáltatunk. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben R’ és R2 együttesen egy (II) vagy (IV) általános képletű csoportot jelent, a fentiekben körvonalazott Diels-AJder addició útján hasonlóan állíthatók elő, úgy hogy a megfelelő tagszámú és telítetlen kötést tartalmazó poliént - például 1,3,5-cíkloheptatriént vagy 1,3-ciklooktadiént alkalmazzuk. Ha egy (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában állítunk elő, akkor ez a bázis savval reagáltatva sóvá alakítható. Ha egy (I) általános képletű vegyületet valamilyen savaddiciós sójának az alakjában állítunk elő, akkor ebből az utóbbiból előállítható a szabad bázis úgy, hogy a savat például vale milyen bázissal elvonjuk, azaz közömbösítjük. A fenti eljárásokban alkalmazott kiinduló anyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy az irodalomban leírt módszerekkel előállíthatok. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverve tartalmazzák. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, fogy a hatóanyagot a vivőanyaggal összekeverjük. A találmány szerinti vegyületek farmakológjai profilja hasonló a buspironéhoz (amely kémiailag 8-[4- -J4-(2-piramidinil)-l-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5] cíekán-7,9-dion). A preklinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a buspiron megfelelő modelleken pszichózis elleni hatást mutat, és klinikai vizsgálatban szelektív szorongásoldó (anxiolitíkus) profillal rendelkezik, ennek alapján a szorongásos neurózisok kezelése során hatékonysága a diazepam benzodiazepin-származék hatásával összehasonlítható, azonban nem vált ki benzodiazepin-származékokra jellemző mellékhatásokat. A benzodiazepinek klinikailag hatásos szorongásgátló adagjai nem kívánt mellékhatásokat - így atadát (mozgásszegénységet), izomrelaxálást (izomélemyedést) és szedálást (tompultságot) - idéznek elő. Ezen kívül a legtöbb krónikusan alkalmazott, pszichózis elleni hatóanyag extrapiramidális mel-198.040 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
