198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 gyületek a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyetetsített fenilcsoport, vagy fenil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó dkloalkilcsopoittal, helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport azaz az (I-a) általános képlett! vegyüktck ebben a képletben R1 fent megadott jelentését R1'3 helyettesítő jelzi — a C. re akció vázlatban bemutatott módon állíthatók elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű 1,2-benzol-diainint valamely (VII) általános képletéi karbonsavval vagy vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk. A (VII) általános képleté' vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak a halogenidek, anhidridek, amidok és észterek, beleértve az orto- és iminoésztereket. Az említett reakcióképes származékokat előállíthatjuk in situ vagy — amennyiben kívánatos először elkülöníthetjük és tovább tisztíthatjuk, mielőtt reagáltatnánk őket a (VI) általános képletű 1,2-benzol-diamín-származékkal. A C. reakcióvázlat szerint gyűrűzárási reakciót előnyösen egy ásványi sav vizes oldatában hajtjuk végre. E célra savként például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy kénsavat használhatunk. Használhatunk oldószereket is, így alkoholokat (például metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt), vagy halogénezett szénhidrogéneket (például triklór-metánt vagy diklór-meánt), illetve ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyeit. Egyes esetekben maga a (VII) általános képletű karbonsav vagy egy megfelelő alkilésztere szolgálhat oldószerként, természetesen fölöslegben alkalmazva. A megemelt hőmérsékletek és a keverés fokozhatja a reakciósebességet. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyület egy sav vagy a megfelelő alkilésztere, akkor a gyűrűzárási reakciót egy alkalmas dehidratálószer, így például polifoszforsav vagy foszfor-pentoxid jelenlétében hajthatjuk végre. A gyűrűzárási reakció egy előnyös megvalósítási módja az, amikor a (VII) általános képletű vegyületet imino-észter formájában használjuk. Ilyen esetekben az előállítani kívánt (I-a) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten savas közegben, például ecetsavban, vagy pedig egy rövidszénláncú alkohol és egy alkalmas sav, például hidrogén-klorid elegyében végzett keverés útján. Ha az iminoészter savaddiciós só formájában van jelen, akkor nincs szükség járulékos sav adagolására. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyületet ortoészter formájában használjuk, akkor a gyűrűzárási reakciót egy megfelelő karbonsav, így például hangyasav vagy ecetsav és kívánt esetben egy alkalmas oldószer, így alkoholok, (például metanol, etanol vagy 2-propanol) vagy halogénezett szénhidrogének (például triklór-metán vagy diklór-metán), illetve ezek elegyei jelenlétében hajtjuk végre. Egyes esetekben a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagálatása során köztitermékként egy (VIII) általános képletű köztitermék képződik, amelyet in situ vagy — kívánt esetben elkülönítés és tisztítás után vethetünk alá gyűrűzárásnak melegítés vagy keverés útján, egy sav, például egy ásványi ga (így például hidrogén-klorid) vagy egy karbonsav (így például hangysav) jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületek esetében R4 vagy Rs közül valamelyik hidrogénatomot vagy R2-C(=0)-csoportot és a másik R2-C(=0)-csoportot jelent. Az -A- helyén valamely (a) általános képletű kétértékű csoportot és R‘ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (I-b-1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet reduktív gyűrűzárásnak vetünk alá. Az utóbbi vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyület valamely (XV) általános képletű metil-.imin-származékkal végzett reagáltatása útján in situ állíthatjuk elő. Egy így kapott (I-b-1) általános képletű vegyületet ezután O-alkílezésnek vethetjük alá valamely (XVI) általános képletű vegyülettel, amikor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A jelentése (a) általános képletű, kétvegyértékű csoport, R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, egy fenil-, piridinil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxicsoport, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxicsoport. Ezek a vegyületek a (I-b-2) általános képlettel jellemezhetők, illetve az utóbb említett R1 csoport helyett az R1 b-1 0-csoport említhető. A fentiekben ismertetett reagáltatásokat a F. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (XVI) általános képletű vegyületek esetében W jelentése a korábban megadott, míg R1 -b-1 jelentése azonos az előző bekezdésben definiálttal. A (XIV) általános képletű vegyületek esetében W1 jelentése megfelelő kilépőcsoport, így egy halogénatom (előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom), egy szulfoniloxocsoport (így például metil-szulfonil-oxivagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport. Az F. reakcióvázlat második lépéseként végrehajtott gyűrűzárás során alkalmas, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószert használunk. E célra hasznosíthatunk alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt). Kívánt esetben a reagáltatást egy alkalmas bázis, így egy alkálifém-, vagy földalkálifém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid vagy -alkoholét jelenlétében hajthatjuk végre. Az F. reakcióvázlat harmadik lépeseként végzett O-alkilezést célszerűen egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), rövidszénláncú alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt),. poláris aprotikus oldószereket (N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, vagy dimetil-szulfoxidot), vagy ezek elegyek. Előnyösen a reagáltatást egy alkalmas bázis, így például egy alkálifémhidrid,- alkoholét, -hidroxid vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös lehet továbbá a reagáltatást megelőzően a (I-b-1) általános képletű vegyületet fémsójává, előnyösen nátriumsójává alakítani szokásos módon, azaz például úgy, hogy a meg98.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
