198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 felelő (I-b-1) általános képletű vegyület fémtartalmú bázissal, például nátriuin-hidroxiddal reagáltatjuk. A -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyültek előállíthatok a G. reakcióvázlatban bemutatott módon is, azaz úgy, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet reduktív gyűrűzárásnak vetjük alá egy alkalmas redukálószer jelenlétében. Az így kapott (I-b-1) általános képletű vegyületet az.után a korábbiakban ismertetett módon egy (l-b-2) általános képletű vegyületté alakítjuk. A G reakcióvázlat szerinti reagáltatáshoz redukálószerként használhatunk például nátrium-bór-hidridet, nátrium-ditionitot vagy hidrogéngázt, az utóbbit előnyösen egy megfelelő katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, szénhordozós platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reagáltatást egyébként a leginkább célszerűen egy, a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra például alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt) használhatunk. A redukciós reakciót előnyösen egy sav jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátorméreg, például tiofén adagolása abból a célból, hogy' megakadályozható legyen a reakciópartnerek és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak nemkívánt további hidrogéneződése. A -A- helyén (b) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R! helyén hidrogénatomot vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot vagy egy fenil-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (I-c) általános képletű vegyülctek — a képletben R1 előbb megadott jelentését az R1-c szimbólummal jelöljük előállíthatok a H. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XVIII) általános képletű 1,2-benzol-diamid-származékot valamely (XIX) általános képletű, C=X csoportot kialakítani képes vegyülettel, azaz karbamiddal, tiokarbamiddal, l,l’-karbonil-bisz(lH-imdazol)-al, vagy szén-diszulfiddal reagáltatunk. A H. reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt), szénhidrogéneket (például benzolt vagy metil-benzolt), alkoholokat, (például metanolt vagy etanolt), ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont), poláris aprotikus oldószereket (például N.N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy acetonitrilt), illetve^ ezek elegyeit. A reagáltatást adott esetben egy alkalmas bázis, így például N,N-dietil-ctil-amin, egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjhatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegyet melegíteni. Egyes esetekben jó eredményeket érhetünk el a reakciópartnerek keverése és melegítése útján, bármiféle oldószer felhasználása nélkül. Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatók az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet - a képletben R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott deszulfurálásnak vetünk alá szokásos módon, azaz például a (XX) általános képletű vegyületet Raney-nikkellel kezeljük egy alkohol, például etanol jelenlétében vagy pedig nátrium-nitrittel reagáltatjuk salétromsav jelenlétében vizes közegben. Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is alakíthatók a funkciós csoportok átalakítására ismert módszerek valamelyikével is. A következőkben részletesebben ismertetünk néhány ilyen módszert. Az észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő karbonsavakká alakíthatók át a szakirodalomból jól ismert elszappanosítási módszerekkel, azaz például úgy, hogy egy megfelelő kiindulási vegyületet egy bázis vagy egy sav vizes oldatával kezeljük. Természetesen egy ilyen karbonsav-csoport átalakítható egy megfelelő észtercsoporttá a szakirodalomból jól ismert észterezési módszerek valamelyikével. így például a karbonsav először egy rcakcióképes származékká alakítható, amelyet azután egy megfelelő alkanollal reagáltatunk, vagy pedig a karbonsavat és az alkanolt egy, az észterképzést elősegíteni képes alkalmas reagens, így például diciklohexil-karbodiimid vagy 2-kIór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. Az R3 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülctek a megfelelő, R3 helyén karboxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók úgy, hogy a kiindulási anyagokat egy sav jelenlétében keverjük, kívánt esetben melegítés közben. Hidroxi-mctilcsoportot tartalmazó (!) általános képletű vegyületek oxidálhatok is szokásos oxidálási körülmények között, például úgy, hogy valamely kiindulási vegyületet kálium-permanganáttal vagy kálium-dikromáttal oxidálunk, amikor a megfelelő karbonsavat kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddiciós sóikká alakíthatók megfelelő savakkal végzett kezelés útján. E célra használhatunk például szervetlen savakat, így hidrogén-halogenideket (például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot), kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2- -hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, bután-dikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarbon-savat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, 4-metil-benzoesavat vagy 4-amino-2- hidroxi-benzoesavat. Természetesen egy megfelelő só a szabad bázisos formává alakítható kívánt esetben egy bázissal végzett kezelés útján. Az egy vagy több savas jellegű protont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus fémsóikká képzett sóikká alakíthatók egy megfelelő szervetlen bázissal végzett reagáltatás útján. E célra szervetlen bázisként használhatunk például alkálifémekből vagy földalkáli*18.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
