198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 dinücsoport, tienilcsoport vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, kinolinilcsoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, indolilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy fenil-karbonílcsoport. A fentiekben említett előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél az IH-imidazol-l-il-metilcsoport a benzimida/ol-gyűrű 5- vagy 6- helyzetében kapcsolódik, R jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenii-(l-5 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, di- vagy trihalogén-metilesoport, indolilvagy fenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmaz.ó alkilcsoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy fenil-karbonilcsoport. Ezek közül a különösen előnyös vegyületek közül a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Végül a találmány szerinti vegyületek közül a lehető legelőnyösebbnek tartott új vegyületek az. 5- ■1(1 H-imidazol-1 -il)-a-fenil-metil|-2-metil-1 H-benzimidazol és az 5-/(3-klór-fenil)-)l H-imidazol-l-íl)-metil/-lH-benzimidazol, valamint e két vegyület gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói és sztereokémiái izomer formái. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében általában ügy állíthatók elő, hogy az A. reakcióvázlatban bemutatott módon a (111) képletű 1H-imldazolt vagy ennek valamelyik alkálifémsóját vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil-származékát valamely (II) általános képletű benzimidazol-származékkal - a képletben W jelentése most és az ezután következő reakcióvázlatokban egyaránt egy megfelelő kilépőcsoport, így például egy halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) egy szulfonil-oxicsoport (például metil-szulfoniloxi-, vagy 4 metil-fenil-szulfoniloxicsoport), továbbá W 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, aril-oxi- vagy aril-tiocsoportot is jelenthet, ha -C(=X)-csoport van a gyűrűben, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk. Az A. reakcióvázlat szerinti N-alkilezést szokásos módon ügy hajtjuk végre, hogy a reagáltatandó anyagokat egy megfelelő szerves oldószer jelenlétében keverjük. E célra szerves oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont), étereket (például 1,4-díoxánt, dietil-étert vagy tetrahidrofuránt), poláris aprotikus oldószereket, például N,N-dimetii-formamidot (DMF), N.N-dimetil-acetamidot (DMA), riitro-benzolt, dimetil-szulfoxidot (DMSO), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont (DMPU), l,3-dimetil-2-imidazolinont (DMEU), 1- -metil-2-pirroIidont, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamídot (HMPT), benzonitrilt, illetve ezek elegyeit. Némileg megemelt hőmérsékletek alkalmazása célszerű lehet a reakciósebesség meggyorsítása céljából, és előnyösen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtuk végre. A reakciósebesség növelése céljából előnyös lehet továbbá az imida/.olt fölöslegben alkalmazni, vagy a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etil-amint, vagy N-(l-rnetil-etil)-2-propil-amint adni. Egyes esetekben előnyös lehet a (III) képletű 1H- imida/olt először alkálifém sójává vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil-származékává alakítani és ezt követően rcagáltatni az így kapott sót vagy s/ilil-származékot valamely (II) általános képiéül bcnzintidazol-szármnzékkal. Az említett sókat egyszerűen előállíthatjuk úgy. hogy az lll-imidazolt egy alkálifém-bázissal, így' például alkálifém-hidroxiddal, alkoholáttal vagy hidridde! reagáltatjuk. Az 1 H-imidazol tri(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-sz.ilil-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az imidazolt például egy trialkil-halogén-szilánnal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a B. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű köztiterméket 1,1’-karbonil-bisz.O H-imidazol)-lal reagáltatunk. Egyes esetekben ennek a reagáltatásnak a sóján először egy (V) általános képletű köztitermék képződik, amelyet in situ vagy - amennyiben kívánatos — elkülönítés és további tisztítás után alakíthatunk át az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületté. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például étereket (így például 1,4 dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (például di- vagy triklór-metánt), szénhidrogéneket (például benzolt vagy metil-benzolt ~, ketonokat (például 2-propanont vagy 4-metiI-2-pentanont), N,N-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyeit. A reakciósebesség növelése céljából előnyös lehet a reakcióelegy melegítése, előnyösen a reagáltatást lehet a reakcióelegy melegítése, előnyösen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatok a benzimidazolok előállítására bcnzol-diaminokból vagy 2-nitro-benzol-aininokbóI kiinduló, a szakirodalomban ismertetett bármely eljárással, hasonló körülmények között. Az (I) általános képletű vegyületek -A- helyettesítőjének jelentésétől függően például a következő módszereket alkalmazhatjuk. Az -A- helyén az (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot tartalmazó (I) általános képletű velög.f >39 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
