198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürlctet bepároljuk. így 2,64 tömegrész (99%) mennyiségben maradékként 4-/(lH-Imidazol-l-iI)-fenil-mctiI/-l,2-benzol-diamint (126. köztitermék) kapunk. a4) 1,45 tömegrész 4-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil/-2-nitro-benzamin, 0,78 tömegrész acetil-klorid és 25 tömegrész ecetsav elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolos fázist vákuumban eltávolítjuk és a maradékot víz és diklór-metán elegyével felvesszük. A kapott oldathoz amniónium-hidroxidot adunk, majd a diklórmetános fázist^ elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. így 1,6 tömegrész (95%) mennyiségben N-/4-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metii/-2-nitro-fenil/-acetamidot (127. köztitermék), kapunk maradékként. Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LIV) általános képletű vegyületek is: Köztitermék sorszáma R 128. 3-piridinil 129. lH-imidazol-l-il 130. 2-tieniI 131. 4-fluor-fenil 132. 2,4-diklór-feni! 133. 3-klór-fenil 134. 3,4-dikIór-fenil 135. 3-metil-fenil 136. ciklopropil 137. 4-metoxi-fenil 138. n-butil 12. példa a-1) Keverés közben 110 tömegrész (±)-4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzol-metán-amin 880 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadjuk 68,4 tömegrész (-)-/S(Bf,Rt)/-2,3-dihidroxi-bután-disav 544 tömegrész metanollal készült 'Oldatát. A kristályos terméket kiszűrjük, majd kétszer metanol és víz 85 : 15 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd 2,3,4,6-tetraacetáto-alfa, D-glükopirazonil-izocianiddal kezeljük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikor 26 tömegrész (14,4%) mennyiségben (+ )-4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzol-metán-amin-(-)-/S(R+,R*)/-2,3-dihidroxi-bután-disavat (139. köztitermék) kapunk. a-2) Az előző lépésben kapott termékből a szabad bázist hagyományos módon felszabadítjuk víz, ammónium-hidroxid és diklór-metán elegyével. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradék, 8,6 tömegrész 2-izotiocianáto-l,l-dimetoxi-etán és 80 tömegrész metanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtünk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 22,3 tömegrész (98,3%) mennyiségben maradékként (+)-N-/(4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metil/-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-tiokarbamidot (140, köztitermék) kapunk, a-3) 22,3 tömegrész előző lépés szerinti köztitermék, 10,2 tömegrész jód-metán, 11,8 tömegrész kálium-karbonát és 240 tömegrész 2-propanon elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten kevetjük, majd a reakcióelegyet diatómaföldön átszűijük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen os/.lopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat jösszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 23 tömegrész (100%) (+)-S-metil-N-/(4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metil/-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-izotiokarbamidot (141. közti termék) kapunk. a-4) Az előző lépés szerinti közti termékből 23 tömegrész és 450 tömegrész tömény kénsav keverékét jeges fürdőben, végzett hűtés közben 1 órán át keverjük, majd tört jégre öntjük és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az így kapott elegyet ezután triklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk, A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 5.5 tömegrész (25,6%) mennyiségben (+)-4-/2- (mctil-tio)-lll-imidazol-í -il/-fenil-metil/-2-nitro-benzamin-monohidrokloridot (142. köztitermék) kapunk. a-5) Az előző lépés szerinti köztitermékből 5,5 tömegrész, 24 tömegrész tömény sósav, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 120 tömegrész metanol ésQ100 tömegrész víz elegyét normál nyomáson és 0°C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5.6 tömegrész (100%) mennyiségben maradkékként (*)-4-//2-(metil-tio)-lH-imidazol-l-il/-fenil-metil/-l ,2-benzol-diamint (143. köztitermék) kapunk. a-6) Az előző lépés szerinti köztitermékből 5,6 tömegrész. 2,8 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 60 tömegrész metanol elegyét először szobahőmérsékleten 1 éjszakán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtése után bepároljuk, majd a maradékhoz lúgos kémhatású vizet adunk. Az így kapott elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 96 : 4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 3,2 tömegrész (79,3%) mennyiségben (+)-2-metil-5-//2- -(metil-tio)-1 H-imidazol- l-il/-fenil-metil/-l H-benzimidazolt (144. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is: (-)-2-metil-5-//2-(metiI-tio>lH-imidazol-l-il/-fenil-me-198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
