198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

198.039

til/1 H-benzimidazol maradékként (145. köztitermék).

B. A végtermékek előállítása

13. példa

Keverés közben 6,8 tömegrész 111-imidazol, 4,9 tömegrész 5-(klór-metil)-2-etil-1 -inetil-1H benztmidazol-monoliiilroklorid és 80 tömegrész aeetoriitril elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk majd bcpároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elualószerként

triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etií-acetátból kristályosítjuk. A terméket, kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,6 tömegrész (54%) mennyiségben a I27,3°C olvadáspon tű 2-e til-5-( 111-imidaz.ol-1 -il-me til)-1 -metil-1H-beuzimidazolt (I vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a (l.V) általános képletű vegyületek is:

A vegyület sorszáma

R1

R2

só/bázis

helyzet

Op. (°C)

2.

n-C3H7-ch3

1 l/2(COOH)2

5

194,6

3.-ch3

<"3

bázis

5

185,3

4.

II

n,3

bázis

5

158,3

5.

n-C3H7

II

bázis

5

100,9

6.

nC3l,7

r6H5

bázis

5

115,5

7.

ti

r2M5

bázis

6

174,2

8.-ch3

n-C3H7

bázis

5

113,2

9.

H

<VV

2 MCI

5

283,8

10.

H

n-C3H7

? (CC>Oil )2

5

132,0

. 1/2

ll20

11.-ch3

C6M5

: (cooii),

5

168,4

12.

n-C3H?

C2H5

2 HCl . H20

5

141,5

13.

nC3H7

3-piridinil

3 (COOIl)2 . li^O

5

119,1

14.

H

C6n5

bázis

5

218,4

15.-och3

H

2 HQ H20

6

163,3

16.

H

H

2 na

4

267,9

17.

H

3-piridinil

3 MCI

4

261,0

18.

H

C6H5

bázis

4

229,8

19.-ch3

I!

bázis

5

135,2

20.-ch3

CF3

bázis

5

124,8

és 5-/(3-fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-iI)-metil/-2-metiI-lH-benzitnidazol, op.: 128,8°C (21. vegyület), és 5-/(3-fIuor-fenil)-(lH-imidazol-l-i])-metil/-lH-benzimidazol, op.: 85,6°C (22. vegyület).

14. példa

Keverés közben 7,5 tömegrész lH-imidazol,

12.6 tömegrész 2-metil-5-(hidroxi-a-fenil-metil)-lH-benzimidazol-metán-szulfonátészter és 80 tömegrész acetonitril elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az olajos fázist elválasztjuk és triklór-metán ban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét hasznával. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot tovább tisztítgQ juk fordított fázisú k roma tográ fi aval (HPCL), 0,8% N-(l-nictil-etil)-2-propil-amint tartalmazó metanolból 60%-ot és 0.5% ammónium-acetátot tartalmazó vízből 40%-ot tartalmazó elegyet használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk és vákuumban 95°C-on 12 órán át szá- 55 rítjuk. így 1,8 tömegrész (15%) mennyiségben a 118 4°C olvadáspi itú 5-/(lH-imidaz.ol-l-il)-fcniI-metil/-2-metil-lH-bcnzimidazolt (23. vegyület) kapjuk.

15, példa

6,35 tömegrész 5-(klór-metil)-l,3-dihidro-2H- 60 benzimidazol-2-on. 11,9 tömegrész lH-imidazol

17