198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel, rázzuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 67,1 tömegrész (91%) mennyiségben a 70°C olvadáspontú /l-(4-nitro-fenil)-etil/-metán-szulfonátot (112. köztitermék) kapjuk. a-2) 37,5 tömegrész lH-imidazol, 61,3 tömegrész /l-(4-nitro-fenil)-etil/-metán-szulfonát és 200 tömegrész acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékhoz 150 tömegrész: vizet adunk. A vizes elegyet 130—130 tömegrész diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 34,4 tömegrész (63,3%) mennyiségben szilárd maradékként 1-/1- -(4-nitro-fenil)-etil/-lH-imidazolt kapunk (113. köztitermék). a-3) 34,4 tömegrész l-/l-(4-nitro-fenil)-etil/-IH-imidazol, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 200 tömegrész metanol és 200 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szünetet bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanol és diizopropil-éter 2 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 27 tömegrész (91,3%) mennyiségben a 130°C olvadáspontú 4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-benzamint (114. köztitermék) kapjuk. a-4) Keverés közben 15 tömegrész 4-/1 -(lH-imidazol-l-il)-etil/-benzamin és 2,7 tömegrész nátnum-formiát 60 tömegrész hangyasavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9 tömegrész ecetsavanhidrid 24 tömegrész hangyasavval készült oldatát 50°C-on, majd az így kapott reakcióclegyet 100°C- on 1 órán át keverjük, és ezután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kis mennyiségű jéghideg vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz hűtés közben ammónium-hidroxidot adunk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránból kétszer kristályosítjuk. így 13,8 tömegrész (80%) mennyiségben a -129,4.°c. olvadáspontú N-/4-/l-(l H-imidazol-1-il)-etil/-fenil/-formamidot (115. köztitermék) kapjuk. a-5) Hűtés és keverés közben 13 tömegrész N-/4- -/l-(lH-imidaz,ol-l-il)-etil/-fenil/-formamid 92 tgmegrész tömény kénsavval készült oldatához — 5°C és 10°C közötti hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 6,1 tömegrész kálium-nitrátot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0°C-on további 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd az így kapott elegyhez 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten ammónium-hidroxidot adunk. Ezután 195—195 tömegrész diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 48 tömegrész 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,4 tömegrész (34,6%) mennyiségben a 158^C olvadáspontú N-/4-/1 -(1 H-imidazol-1 -íl)-etil/-2-nitro-fenil/ formamidot (116. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: N-/4 (lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-acetamid (117. köztitermék), N-/4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-e tiI/-2-ni tro-fenil/-acetamid (118. közti termék), N-/3-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-2-nitro-fenil/-acetamid, op.: 182,1 °C (119. köztitermék), és N-/5-(l H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-acetamid, op.: 136,0°C (120. köztitermék), b-1) 5,4 tömegrész N-/4-/1 -(lH-imidazol-1 -il> -etil/-2-nitro-fenil/-formamid, 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 2 tömegrész 5 tömeg%' fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, 3 katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. így 5 tömegrész (100%) mennyiségben N-/2-amino-4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-fenil/-formamidot (121. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: N-/2-amino-4-(l H-imidazol-1 -il-metil)-feni!/-acetamid szilárd maradékként (122. köztitermék), és N-/2-amino4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etil/-feni/-acetamid, op.: 211,7°C (123. köztitermék). 11. példa a-1) Keverés és vizes fürdővel végzett hűtés közben 48,5 tömegrész (4-amino-3-nitro-fenil)-fenil-metanon és 320 tömegrész metanol elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 11,4 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a rcakcióelegy keverését 15 percen át folytatjuk. Ezután 199 tömegrész vizet adunk hozzá, majd a metanolt elpárologtatjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és kétszer metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 19,6 tömegrész mennyiségben a 125°C olvadáspontú 4-amino-3-nitro-alfa-fenil-benzilalkoholt (124. köztitermék), kapjuk. a-2) Keverés közben 7,5 tömegrész 4-amino-3- -nitro-alfa-fenil-benzilalkohol, 0,1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadunk 6.4 tömegrész 1,1’-karbonil-bisz(lH-imidazol)-t, Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 93 : 7 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 180 tömegrész metil-benzolból kristályosítjuk. így 6,33 tömegtész (71%) mennyiségben 4 -/(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-2-nitro-benzamint (125. köztitermék) kapunk, amely 2 óra után 80°C-on olvad. a-3) 3,4 tömegrész 4-/(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil/-2-nitro-benzamin 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 80 tömegrész metanol és 80 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5 98.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
