198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 nil/-benzol-metán-amin, op.: 67,7°C (90. közti termék), 4-/( 1 H-imidazol-1 -ijVfeniI-metilj-N-inetil-2-nitro-benzamin. op.. 159,5°C (91. köztitermék). N-/4-/l-( 1 H-imidazol-1 -il)-elil/-2-nilro-fenil/-ben7.o-metán-aniin (92. köztitcrniék), 4-fiuor-N-/4-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etil/-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin (93. köztitermék), 4-fluor-N-/4-/l-(l H-imidazol-1-i!>2-metil-propi!/-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin (94. közti termék), N-/4-/1 -(11 l-imidazol-l -il)-2-me til-propíl/-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin (95. közti termék), és 4-fl -(l H-imidazol-1 -i!)-2-metil-propil/-N-metii-2-nitro-benzamin (96. köztitermék). b-l) 21 tömegrész 4-/l-(lH-imidazol-l-il)-etil/-N-metil-2-nitro-benZamin és 160 tömegrész etanol elegyét 20 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr-féle berendezésben 0,5 x I03 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a reakcióelegyen nitrogéngázt buborékoltatunk át és a katalizátort kiszűrjük diatómaföldön. A szürletet 40°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, amikor 18,5 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 4-11 -(1 H-imidazol-1 -il)-e til/-N -metil-1,2--benzol-diamint (97. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü letek is: . 4-/(1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil/-N -metil-1,2-benzol-diamin (98. köztitermék). . 4-/1 (1 H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-N1 -metil-1,2- -benzol-diamin (99. köztitermék), és 4-11-(1 H-imidazol-l-il)-etil/-N -(fenil-metil)-l,2-benzol-díamin (100. köztitermék). 9 9. példa a-1) 110,7 tömegrész 2-bróm-propánból, 21,75 tömegrész magnéziumtól és 900 tömegrész vízmentes tetrahidrofuránból készült Grignard-komplexhez keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadunk 50 tömegrész N-(4-formil-fenil)-acetamidot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 30°C-t ne haladja meg. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet ammónium-klorid és tört jég elegyével hidrolízáljuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálunk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 63,5 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként N-/4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-fenil/-acetamidot kapunk (101. köztitermék). a-2) 10,4 tömegrész N-/4-(l-íudroxi-2-metil-propil)-fenil/-acetamid, 16 tömegrész l,l’-karbonil-bisz-(1 H-imidazol)- és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott vizes oldatot ammónium-hídroxiddalkezeljük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trí klór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 6,8 tömegrész (53%) mennyiségben a 244°C olvadáspontú N-/4-/l-(l H-imidazol-1-il)-2-metiI-propiI/-fenil/-acetamidot (102. köztitermék) kapjuk. a-3) Keverés közben 21,5 tömegrész N-/4-/1- <1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil/-fenil/-ace tamid és 183 tömegrész tömény kénsav 0°C-ra lehűtött elegyéhez kis adagokhan hozzáadunk 8,6 tömegrész káliunwiitrátot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0°C és 5°C között maradjon. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd ammónium-hidroxiddal. kezeljük. Ezt követően 150- 150 tömegrész triklór-metánnal háromszoros extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Így 20 tömegrész (80%) mennyiségben maradékként N-/4-/l-(lH-imidazol-1 -il)-2-metil-propil/-2-nitro-fenil/-acetamidot kapunk (103. köztitermék). a-4) Keverés közben 56 tömegrész N-acetiM-/I-(1 H-imidazol-1-il)-2-'meti!-propil/-2-nitro-benzamin és 300 tömegrész 3 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 10000 tömegrész jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet ammónium-hidroxiddal kezeljük. majd 150 150 tömegrész triklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 31 tömegrész (64%) mennyiségben 4-/1-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-2-nitro-benzamint (104. köztitermék) kapunk. " a-5) 31 tömegrész 4/1-(1 H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-benzamin és 240 tömegrész etanol elegyét 30 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében Parr-féle berendezésben 0,5x 103 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort djatómaföldön kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. így 27,4 tömegrész (99,9%) mennyiségben maradékként 4-/1-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-l,2-benzol-diamint (105. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 4-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,2-benzol-díamin (106. közti termék), 1-/1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etil/-l ,2-benzol-diamin olaj<ént (107. köztitermék). 4 /1 (1 H-imidazol-1 -il)-3-metiI-butil/-1,2-benzol-diamin (108. köztitermék), 4-11 -(1 H-imidazol-1 -il)-propil/-l ,2-benzol-diamin (109. köztitermék), 4 /1 -(1 H-imidazol-1 -il)-heptil/-1,2-benzol-diamin (110. közti termék) és 4-/1-(1 H-imidazol-1 -il)-butil/-l ,2-benzol-diamin (111. köztitermék). 10. példa a-1) Keverés közben 50,2 tömegrész alfa-metil- 4-nitro-benzílalkohol és 48,6 tömegrész N,N-dietil-etil-amin 390 tömegrész vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 37,8' tömegrész metán-szulfon-ldorid 65 tömegrés^ vízmentes diklór-metánnal készült oldaatát -5°C és 0°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 75 tömegrész hideg vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist ezután dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt 198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
