198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 7. példa a-1) Keverés közben 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 41 tömcgrész 4-fluor-3-nitro-benzilalkohol és 39 tömcgrész N.N-dietil-amin 325 tömegrész. diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk csep penkém 30,3 tömegrész metán-szulfonil-kiorid 65 tömcgrész diklór-mctánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelcgyet 0°C-on 1 órán át keverjük. Ezután 100 tömegrész jeges vizet adunk hozzá, majd a diklór-mctános fázist dekautáljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-mctánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 35 tömegrész dietil-étert adynk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. Így 35,9 tömcgrész (60%) mennyiségben 4-fluor-3-nitro-benziIa)kohol-metán-szulfonsav-észtert (69. köztitermék) kapunk. a-2) Keverés közben 10,5 tömegrész I H-imidazol 80 tömegrész acetonitrillel készült oldatához egy szerre hozzáadunk 17,5 tömcgrész 4-fluor-3-nitro-benzilalkohol-metán-szulfonsavésztert. Az így kapott reakcióelcgyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Így 6,5 tömegrész (42%) mennyiségben l-/(4-fluor-3-nitro-fenil)-metil/-lH-imidazolt (70. köztitermék) kapunk. a-3) Keverés közben 4,4 tömcgrész 1 -/(4-fluor-3-nitro-fenil)-metil/-l H-imidazol, 4,33 tömcgrész 3-piridinil-metán-amin és 80 tömegrész abszelűt etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 tömegrész vizet adunk, majd az így' kapott vizes elegyet 130 tömegrész triklór-mctánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített triklór-metános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 48 tömegrész. 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk^ így 5,1 tömegrész (82%) mennyiségben a 171,0 °C olvadáspontú N-/4 (1 H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-3-piridinil-metán-amint (71. köztítermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: N-f4 (1 H-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin. op.: 110,2°C (72. köztítermék), N-/4-(l H-imidazol-1-iI-metil)-2-nitro-fcnil/-metil-amin, op.: 160,3 °C(73. köztitermék), 4 fiuor-N-/4-(l H-imidazol-l-il-njetil)-2-nitro-fenil/-benzol-metán-amin. op.: 81,8°C (75. köztitermék), N-/5 (1 H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-metil-amin op.: 124,2°C (76. köztitermék), N-/5-(l H-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil/-benzol-etán-amin, op.: 128,5°C (77. köztitermék), N-/5-(l H-imidazol-1-il-metil)-2-nitro-fenil/-ciklohexil-metil-amín, op.: 58,2°C (78. köztítermék), és ' N-/5-(l H-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil/-cikloheptán-amin, op.: 129,6°C (79. köztitermék). !►!) 6,2 tömegrész N-/4-(l H-imidazol-1-il-metil)-.-2-nitru fenil/-3-piridin-metán-amin, 1 tömegrész 4%os metanolos tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a, katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. így 5,6 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 4- -(lli-ijmidazol-l-il-metil)N -(3-piridiniJ-metil)-l,2- -benz.ol-diamint (80. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: , d-QH-imidazol^l -il-metíl)-N -metil-1,2-benzol-diamin (81. köztitermék), , 4-(lll-imidazol-l-il-metil)-N -(fenil-metil)-l,2-benzol-diamin (82. köztitermék), 2 4-( 1 H-imidazol-1 -il-mctil)-N, -metil-1,2-benzol-diamin (83. köztitermék), , 4-( I H-imidazol-1 -iI-metil)-N -(2-fenil-etil)-l,2-benzoí-diamin (84. köztitermék), bT (ciklohexil-metil)-4-( IH-imídazol-l -il-metil)-l ,2- -benzol-diamin (85. köztitermék), és N -cikloheptil-4-( 1 H-imidazol-1 -il-mctil)-1,2-benzol-diamin (86. köztitermék). 8. példa a-1) Keverés és hűtés közben 50 tömegrész l-(4- -klór-3-nitro-fcnil)-ctanon 240 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadjuk 40 tömegrész metil-antin 160 tömegrész metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60°C-on 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, amikor 50 tömegrész (100%) mennyiségben 1 -/4-(metil-amino)-3-nitro-fenil/-etanont (87. köztitermék) kapunk. a-2) Keverés közben 19,4 tömegrész l-/4-(metil-amino)-3-nitro-fenil/-etanon és 160 tömegrész metanol elegyéhez cseppenként hozzáadunk 4 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 1000 tömcgrész vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 120 120 tömegrész triklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat ,összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 17 tömegrész (89%) mennyiségben maradékként alfa-metil-4-(metil-amino)-3-nitro-benzilalkoholt (88. köztitermék) kapunk. a-3) 17 tömegrész alfa-metil-4-(mctil-amino)-3- -nitro-benzilalkohol, 28 tömegrész l,l’-karbonil-bisz(lH-imidazol) és 180 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd jeges víz és 30 %-os kálium-karbonát-oldat elegyébe öntjük. Ezt követően 150-150 tömegrész triklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 21 tömegrész (99,1%) mennyiségben 4-/1 -(1 H-ímidazol-1 -il)-etil/-N-metil-2-nitro-benzamint kapunk maradékként (89. köztítermék). Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületck is: 4-fluor-N-/4-/(lH-imidazpi-i-il)-fenil-metil/-2-nitro-fe-198 039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
