198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 5- (Imlriíxi- «feml-metil)-l-metoxi-2-fenil-IH-benzimidazol, op.: 142,4 0 (53. köztitermék), 6 (hidroxi- ot •foni!)-I-incto.xi-lH-bcnzimid;u>l (54. kö/tilermék), 6- (hidroxi- a -nietil)-!-nietoxi-2-IH-benzimidazol (55. küztitermék) és 6-(hi<Jroxi- ex -fenil-metil)-l-mctoxi-2-metil-lH-benzimidazol (56. köztitennék), 5. példa a-1) 104 tömegrész etil-benzol-karboximidát-hidroklorid 97,1 tömegrész 3-amino-4-(propil-amino)-benzoesav és 1200 tömegrész ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelcgyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel és acetonitrillcl mossuk, és ecetsavból kristályosítjuk. így 58,5 tömegrész. mennyiségben a 223.4°C olvadáspontú 2-fcnil-l-propil-5-karboxi-lH-benz.imidaz.olt (57. köztitermek) kapjuk. a-2) Keverés közben 112,13 tömegrész 2-fenil-l-propil-5-karboxi-l H-benz.imidazol 525 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához, hozzáadunk 142 tömegrész tionil-kloridot, majd a keverést folytatva a reakcióelcgyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelcgyet bepároljuk, amikor 134 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 2-fenil-l -propil-5-(klór-karbonil)-lH-benzimidazoI-monohidrokloridot (58. köztitermék) kapunk. a-3) Keverés közben 134 tömegrész 2-fcnil-1-propil-5-(klór-karbonil)-l H-benz.imidazol-monohidroklorid 300 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 240 tömegrész metanolt, majd a keverést folytatva a reakcióelcgyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelcgyet bepároljuk, majd a maradékot 4- -metil-2-pentanonnal mossuk és vízben oldjuk. A szabad bázist hagyományos módon ammónium-hidroxiddal végzett kezelés útján felszabadítjuk, majd mctil-benzollal extrahálunk. Az, extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 175 tömegrész. diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 91 tömegrész (77 3%) mennyiségben a 79,8°C olvadáspontú 2-fcnil-1 -propil-5-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazolt (59. köztitermék) kapjuk. a-4) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 103 9 tömegrész nátrium-dihidro-bisz.(2-metoxi-etoxi)-a!uminát 45 tömegrész. metil-benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 88,5 tömegrész 2-fcnil-1 -propií-5-(metoxi-karbonil)-1 H-benzimidazol 270 tömegrész metil-benzollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelcgyet elbontjuk 200 tömegrész 7,5 n nátríum-hidroxid-oldat és 200 tömegrész víz elegyének adagolása útján. A metil-benzolos fázist elválasztjuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk. A maradékot 210 tömegrész diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 73 tömegrész (91%) mennyiségben a 112,9°C olvadáspontú 2-fenil-l-propil-5-(hidroxi-metil)-lH-benzimidazolt (60. köztitermék) kapjuk. a-5) 70,5 tömegrész 2-fenil-1-propil-5-(hidroxi-metiD-l H-benzimidazol 300 tömegrész triklór-metárnal készült oldatát gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd hozzáadunk cseppenként 55,9 tömegrész tionil-kloridot, amikor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióé legyet keverés közben visszafolyató hűtő után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 90 tömegrész metil-benzollal, majd ismét bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 320 tömegrész 4-metil-2-pentanonból kristályosítva 80 tömegrész (96%) mennyiségben a 138,5 C olvadáspontú 5-(klór-metil)-2-fenil-l-propil-lH-benzimidazol-monohidrokloridot (61. köztitermék) kapjuk.- Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 4 (klór-metiI)-lH-benzimidazol-monohidroklorid maradékként (62. köztitermék), 7 (klór-mctil)-2-(3-piridinil)-lH-bcnz.imidaZo!-dihidroklorid maradkként (63. köztitermék) és 7 (k!ór-metil)-2-fenil-lH-benzimidazol (64. köztiterii.ék). 6. példa . a-1) Keverés közben 17 tömegrész. 2,3-diamino-benz.oeasav-etilészter, 14 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 240 tömegrész etanol elegyét visszafilyató hűtő alkalmazásával 19 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 10%-os kálium-karbonát-oldattal felvesszük, majd triklór-metánnal extr »hálást végzünk. y\z. extraktumot szárítjuk, szűrj ik és bepároljuk. így 19 tömegrész (98,6%) meny- i yiségben 2-metil-4-(etoxi-karbonil)-lH-benzimida- i olt (65. köztitermék) kapunk maradékként. a-2) 10 tömegrész 2-metil-4-(etoxi-karbonil)-lH-benzimnjazol 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült, 0 C-ra lehűtött oldatát cseppenként hozzáadjuk 4 tömegrész. lítium-tetrahidroaluminát 45 tömegrész tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd ctil-acetátot és vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, majd a szürle tét bepároljuk. így 6,3 tömegrész (79,4%) nennyiségben 2-metil-4-(hidroxi-metil)-lH-benzimilazolt (66. köztitermék) kapunk. a-3) 10 .tömegrész. 2-metil-4-(hidroxi-meti!)-lH- bcnzimidazol. 10 tömegrész mangán(lV)-oxid és 180 tömegrész etil-acetát elegyét szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd diatómaföldön átszűrjük és etil-acetát és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyével mossuk. A sz.iirletet bepároljuk, majd a maradékot 2-butanonból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,5 tömegrész (35,2%) mennyiségben 2-metil-4-formil-lH-benzimidazolt (67. köztitermék) kapunk. a-4) Keverés közben 20°C-on 3 tömegrész 2-metiI-4-formil-lH-benzimidazol 45 tömegrész vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 15,3 tömegrész iítium-feniit, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezt követően vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4 tömegrész (89,7%) mennyiségben 2-metil-4-(hidroxi-,-fenil-metil)-l H-benzimidazolt (68. köztitermék) kapunk. 198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
