198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 majd bcpároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. QIgy 3,1 tömegrész (79,2%) mennyiségben a 158 C olvadásponté 6-(klór-metil)-I-metoxi-IH-benzimidaol-monohidrokloridot (33. köztitermék) kapjuk. 3. példa a-1) Keverés közben 20 tömegrész. (3,4-diamino-fenil)-(3-riuor-fenil)-mctanon, 27 tömegrész etil-etán-imidát-hidroklorid és 80 töníegrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk majd szűrjük és a szürletet bepároljuk, a maradékot felvesszük 10%-os kálium-karbonát-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5. térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat ö^zegyűjtjük, majd az eluálószert clpárologtatjuk. Így 15,6 tömegrész (70,5%) mennyiségben maradékként (3-fluor-fenil)-(l-mctil-l U-benzimidazol-5-il)-metanont (34. köztitermél) kapunk. a-2) Keverés közben szobahőmérsékleten 14 tömegrész (3-fluor-fenil)-(2-metil-lH-bcnzimidazol-5-il)-metanon 80 tömegrész metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 5 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezt követően a rcakcióelegyet vízbe öntjük. majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bcpdroljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk 80 tömegrész metanol és ctanol elegy^ben. Az így kapott elegyet ezután szárazra pároljuk. így 15,1 tömegrész (93,7%) menynyiségben maradékként 2-metil-5-(hidroxi-/3-fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazolt (35. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyitletck is 5-(hidroxl-a:-fenil-mctiI)-2-metil-lH-benzimidazo]-hidroklorid, op.: 300°C (bomlik) (36. köztitermék), 5- (hidroxi-o:-fenil-meti])-l-metil-í H-benzimidazol, op. 170,7°C, (37. köztitermék), 6- (hidroxi-a-fcnil-metil)-l,2-dimetil-llI-benzimidazol, op.: 206 6°C (38. köztitermék), 6 (hidroxi-a-fcnil-metil)-l-nietil-2-fcnil-lH-benzimidazol maradékként (39. köztitermék), 5-(hidroxi-/2-tienil/-metiI)-2-fenil-l H-benzimidazol, op.: 243°C (40. közti termék), 5-(hidroxi-/2-tienil/-metil)-2-(4-tiazolil)-lH-benzimidazol, (41. közti termék), 5 (hidroxi-/5-bróm-2-furanil/-metil)-l H-benzimidazol maradékként (42. köztitermék), 5-(hidroxi-/2-furanil/-metil)-l H-bcnzimidazol maradékként (43. köztitermék), és 5 (hidroxi-/3 fluor-fenil/-metil)-lH-benzimidazol maradékként (44. köztitermék), b-1) 13 tömegrész 5-(hidroxi-/3-fluor-fenil/-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-monohidroklorid és 81 tömegrész tionil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. Így 12 tömegrész (86.8%) mennyiségben maradékként 5- -/klór-(3-fluor-fenil)-mctil/-2-mctil-lH-benzimidazol-monohidrátot (45. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 2-metil-5 (hidroxi-a-fenil-metil)-lH-benzimidazol-metán-szulfonát-észter (46. köztitermék), és 5 |klór-(3-fluor-fenil)-metil/-l H-benzimidazol (47. közti termék). 4. példa a-1) Keverés közben 16 tömegrész fenil-(3-amíno-4-nitro-fenil)-metanon 195 tömegrész diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 7,8 tömegrész acetil-kloridot, majd az. így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és ezután bcpdroljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyébő] kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 15 tömegrész (81%) meny - nyiségben a 97,8°C olvadáspontú N-(5-benzoil-2-nitro-fenil)-acetamidot (48. köztitermék) kapjuk. a-2) 5,6 tömegrész N-(5-benzoil-2-nitro-fenil)-acetamid. 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 200 tömegrész metanol és 7 tömegrész 2-propanol hidrogén-kloriddal telített elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 1 tömegrész 5 tömeg'/? fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A, maradékot 2- propanollal mossuk, majd szárítjuk. így 4,2 tömegrész. (73%) mennyiségben maradékként (1 -hidroxi-2-mctil-l IÍ-benzimidazol-5-il)-fenil-metanon-monohidrokloridot (49. köztitermék) kapunk. a-3) Keverés közben 1,84 tömegrész nátrium, 80 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadunk 11.55 tömegrész (l-hidroxi-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil-metanon-monohidrokloridot majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot'metil-benz.ollal felvesszük, majd az oldószert megint elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 54 tömegrész N,N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 6,24 tömegrész jód-metánt adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a N,N-dimetil-formamidos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva 6.4 tömegrész (60,0%) mennyiségben a 67,7°C olvadáspontú (1 -me toxi-2-mc til-1 H-benzi midazol-5-il)-fenil-mctanont (50. köztitermék) kapjuk. a-4) Keverés közben 3.4 tömegrész (l-metoxi-2- -metil-lH-benzimidazol-5-iI)-feniI-metanon 64 tömegrész metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,6 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a metanolos fázist elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az így kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 tömegrész etil-acetátból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 tömegrész (80%) mennyiségben I-metoxi-2-mctil-5-(hidroxi-a:-fenil-metil)-lH-benzimídazolt (51. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 6 (hidroxi- or -fenil-metil)-2-fenil-1 H-benzimidazol (52. köztitermék) 198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
