198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (lll-imidazol-lil-metiljsziibsztituált hen/imida/ul-származékok és ilyen vegyüleleket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A szakirodalomból számos olyan imida/.ol-szárpiazék ismeretes, amelynek antifuugális hatása van. így például a legutóbbi időkben az Annals of Internal Medicine, 97, 370 (1982) szakirodalmi helyen ismertették a ketoconazole-t, amely orálisan aktív imidazol-származék a legkülönbözőbb élesz.tőfélék, dermatophyták és dimorf gombák elleni széles spektrumú aktivitással, mimellett a szteroidok szintézisét is gátolja. A 4 410 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (IH-imidazol-i -il-metil)-szubsztituált indol-származ.ékokat ismertetnek, mely vegyületek tromboxán-szintetáz inhibitorok. A 4 335 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan piriclil-sziibs/.tituált 2-hidroxi- vagy -merkapto-benzimidazol-származékok ismeretesek, amelyek kardiotonikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületek a fentiekben ismertetett vegyületektől abban különböznek, hogy egyrészt benzimidazol-részük mindig IH-imidazol-l-il-metilcsoporttal helyettesített, másrészt az androgén hormonok bioszinté/.isét hatásosan gátolják. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók emlősöknél az androgén hormonoktól függő rendellenességek megelőzésére, vagy terápiás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő: R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített tienil-, furanil-, imidazolil vagy piridilcsoport. R1 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, piridinilcsoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos rikloalkiltienil- vagy piridilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridinil-, vagy tíenilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkoxiesoport, adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomcs alkeniloxi-csoport vagy 3-6 szénatomos alkeniloxi-csoport, vagy 3-6 szénatomos alkiniloxi-csoport, A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol a csoport szénatomja a -NR1 csoporthoz kapcsolódik. R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxl-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy aminocsoporttal helyettesített piridil-, imidazolil-, tiazolil-, tienil-, furanil- vagy kinolinil-csoport, M0 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen piridinil-, tienil-, índolil-, feni!-, imidazolil-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy fenti-, furanil-, imidazolil-, vagy piridinilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenllcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, karboxih, (1-4 szénatoinos)alkoxi-karbonil, a-hidroxi-benzil-, vagy fenil-kar* bonilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil )-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük természetesen az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit, fémekkel képzett sóit és sztereokémiái izomer formáit is. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1- -dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoportot értünk. Az 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, illetve I-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értelemszerűen magukba foglalják az említett 1-4 szénatomot tartalmazó alkCsoportokat, valamint ezek magasabb homológjait. A „3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” alatt a ciklopropil , ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoprtot értjük. A„3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 3- -propenil- vagy a 2-butenilcsoportot értjük. A „3-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport” alatt ebenes vagy elágazó láncú, egy hármaskötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 3-propinil-, vagy a 2-butinilcsoportot értjük. Megkötésként említjük azonban, hogy ha ezel$,. a 3ő6 szénatomot tartalmazó alkenil-, és alkinilcsoportok heteroatomhoz kapcsolódnak, akkor az ehhez a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomjuk mindig telített. Szakember számára érthető, hogy az lH-imidazoI-l-il-mctilcsoport a benzimidazol-gyűrű 4-, 5-, 6- vagy 7-heIyzetben kapcsolódhat. Ráadásul az (I) általános képletű vegyületek szerkezetükben tatuomer rendszert alkothatnak, így következésképpen ezek a vegyületek valamelyik tautomer formájukban lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük továbbá szakember számára érthető módon az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait vagy oldószerrel alkotott addiciós formáit is. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat amelyek (I) általános képletében A jelentése (a) általános képletű kétvegyértékű csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport piri-98.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
