198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Összegképlet:C23H2#N403S2 (498,62) 1 H-NMR-adatok (CDC13, TMS) belső standard: 6 = I, 2 (d) 3H 2,0-2,7 (m) 4H 2,3 (s) 3H 2,8-3,1 (m) 2H 3,2-3,6 (m) 3H 7,4-8,2 (m) 8H 8,5 (széles) HÍ, kicserélhető DjO-val 10,1 (széles IH kicserélhető D2 O-val ppm b) lépés: N'-Metil-N2[3-[5-(4-metil-6-oxo-l,4,5,- 6-tetrahidroplridazln-3-ll)-lH-benzinúdazol-241]-propil]-N2 -feiill-szulfonll-guanldin előállítása 0,85 a (1,7 mmől) 10. példa a) lépése szerinti vegyidet 20 ml etanollal készített szuszpenziójához metíl-amln metanollal készített 10 tnól/1 koncentrációjú oldatának 1,7 ml-ét (17 minői) adunk, és a kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten kevertük, A kivált szilárd anyagot 20 óra múlva szűrjük, etanollal mossuk és 30 ml metanollal felforraljuk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 0,65 g (79%) színtelen szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 258-260 °C. Összegképlet: C2 3 H2 7 N7 03 S (481,57) 'H-NMR-adatok (DMSO-d4, TMS) belső standard: 5 = 1,15 (d) 3H 1,9-3,1 (m) 6H 2,8 (d) 3H 3,2-3,7 (m) 3H 7,3-8,1 (m) 10H, 2H kicserélhető Dj O-val II, 1 (s) IH, kicserélhető D2 O-val ppm 11. példa 6-[2-(2-Amino-etil)-1 H-ben zimldazol-5-il ]-4,5 -dihidro-5-metil-3(2H)-pirldazInon (714/ képletű vegyület) előállítása 1,44 g(3,6 mmól)6-(2-(2-ftáHmido-etir>lH-benzimidazol-5-il]-4,5-dhidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 0,9 ml (18 mmól) hldrazin-hidrátból indulunk ld és z 1. példa d) lépése szerint járunk el. A nyersterméket szilikagélen metanol — koncentrált ammónia-oldat 99:1 összetételű oldószereleggyel kromatográfáljuk. A fő-frakciót (Rf = 0,47) vákuumban bepároljuk és, a bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,55 g (51%) színtelen amord szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C. összegképlet: C^Hj 7NsO (271,32) 'H-NMR-adatok (CD3OD, TMS) belső standard: 6-1,2 (d) 3H 2,2-2,9 (m) 2H 3.1- -3,3 (m) 4H '3,3-3,7 (m) 1H 5,4 (széles 4H, kicserélhető D2 O-val 7,6-8,2 (m) 3H ppm 12. példa 6-[2-(4-Amino-butil)-1 H-benzimidazol-541 ]-4,5-dihldro-5-metil-3(2H)-piridazlnon (15) képletű vegyület) előállítása 0,54 g (1,26 mmól) 6-[2-(4-ftálimido-butil)-lH-benz|mldazol-541 ]-4,5 -dihidro-5 -metll-3(2 H)-piridazinon és 0,3 ml (6,3 mmól) hidrazln-hidrát 20 ml etanollal készített elegyét 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml 2n sósavban felvesszük, az oldatot szűrjük és a szűrlet pH-ját 3n nátrlum-hldroxlddal pH - »11 -re állítjuk. Az oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk, majd jégfürdővel lehűtjük. A kivált színtelen kristályos anyagot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,26 g (69%) kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185 -187 °C, majd Ismét megszilárdul és 280 C-ig nem olvad meg. összegképlet: C, 4H2, NsO (299,37) 'H-NMR-adatok (CD3OD, TMS) belső standard: 6 = » 1,2 (d) 3H 1,5-2,1 (m) 4H 2,3- -3,2 (m) 6H 3,3-3,7 (m) lH 4,9 (széles 4H, kicserélhető D2 O-val 7,5-8,2 (in) 3H ppm 13. példa 6-[2-(3-Amlno-propll)-lH-benzlmldazol-5-ll]-415- -dlhldro-3(2H)-plridazinon (16) képletű vegyület előállítása 3,3 g (8,2 mmól) 6-[2-(3-ftálimido-propll)-lH-benzlmldazol-5-ll]-4,5-dllúdro-3(2H)-piiidazinonból és 2,0 ml (41,1 mmól) hldrazin-hidrátból Indulunk ki és az 1. példa d) lépése szerint járunk el. A nyersterméket szilikagélen metanol-koncentrált ammónia-oldattal kromatografáljuk, majd a fő-frakdót (Rf ■ = 0,48) vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,77 g (35%) színtelen szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 247 - 249 °C (bomlik), összegképlet: Ci 4 Hj 7NsO (271,32) 'H-NMR-adatok (DMSO-d«, TMS) belső standard: 8 = 1,7-2,1 (qi) 3H 2,4-3,2 (m) 8H 4,3 (széles) 4H, kicserélhető D4O-val 7,5-8,1 (in) 3H ppm 14. példa N' [3-{Imldazol-44l)-propllj-NJ-(4-[5-(4-metll-6- -oxo-1,4,5,6-tetralúdro-plrldazln-3-ll)-l H-benzimldazol-24l]-butllj-guanldln (17) képletű vegyület) előállítása 1.00 g (2,0 mmól) N'-[4-[5-(4-metil-6-oxo-l,4,5- 6-tetrahldro-plrldazln-34l)-lH-benzlmldazol-241]-butilj-S-metil-lzotiurónJum-jodldból és 0,25 g (2,0 mmól) 3-(lmldazol-441)-propil-amlnból Indulunk Ú, és a 6. példa szerinti módon járunk el. Így 0,48 g (53%) színtelen amorf szilárd terméket kapunk, összegképlet C23ii3, N90 (449,56) ♦H-NMR-adatok (CDsOD, TMS) belső standard: S * = 1,2 (d) 3H (1,6-3,7 (m) 17H 5,0 (széles 6H, kicserélhető D20-val 6,95 (s) IH 7,4-8,2 (m) 4H ppm 15. példa 6-[2-[3-(Etoxi-karbonil)-amino-propll]-lH-benzimldazoÍ541]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-plridazlnon (fi 8/ képletű vegyület) előállítása 1.00 g (3,5 mmól) (1) képletű vegyület és 1,25 g (9,0 mmól) kálium-karbonát 10 ml acetonnal és 10 ml vízzel készített oldatához jeges hűtés közben 10 perc alatt 0,45 ml (4,7 mmól) klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 20 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 20 ml dlklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot szflikagélen dlklór-metán-metanol 9:1 összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk. A poláris fő-frakdót (Rf * 0,46) vákuumban bepároljuk. így 0,65 g (52%) cím szerinti sárga amorf szilárd terméket kapunk, összegképlet: Ct|H2aNf03 (357,41) ‘H-NMR-adatok (CD,OD, TMS) belső standard: 6 -198.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
