198038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésére csaknem 200 éve a digitálisz-glíkozidokat alkalmazzák (c hatóanyagok körébe tartozik például a digoxln és a digitoxin), annak alapján, hogy ez a hatóanyag-csoport volt az egyetlen, amely pozitív inotróp hatással rendelkezvén lehetőséget nyújtott a szívelégtelenség okának, azaz a a szív nem kielégítő kontraktilitásának előnyös befolyásolására. A digitáliszokat helyettesítő anyagok kutatása vezetett a szimpatomimetíkumokhoz, ezeknek az anyagoknak is azonban számos hátrányuk, így pl. nemkívánatos kronotróp és aritmogén mellékhatásuk van, valamint orális biológiai hasznosíthatóságuk is csekély. Az utóbbi 10 évben gyors fejlődés következett be: számos olyan anyagot találtak, amelyek a szívizomsejt foszfodiészteráz enzimjeinek, különösen a foszfodiészteráz IH-as típusú enzimenk (PDE III) gátlása révén pozitív inotróp, azaz kontraktilitást fokozó hatással rendelkeznek. Ilyen vcgyület pl. az amiinon (J.R, Benotti et al. N. Engl. J. Med. Chcm. 229, 1371 (1978)), a milrinon (A.A. Alousi et al. J. Cardíovasc. Pharmacol. 5, 792 (1983)) vagy a benzimida zolszármazék, pimobendan (J.C.A. von Meel, Arz neim-Frosch. 35, 284 (1985)). E vegyületek is hatás mechanizmusukból következően azonban nemk ívária tos mellékhatásokkal (így trombocítopéniát és/vag> gyomor- bélrendszeri zavarokat okozhatnak) rendel keznek. A fentiekből következően a találmány számára a feladat olyan új, hatásos pozitív inotróp anyagok keresése volt, amelyek hatásukat nem a foszfodiészteráz enzim gátlásával fejtik ki. E feladat találmány szerinti megoldását az alábbiakban ismertetjük. A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű benzimidazol-származékok és e vegyiiletek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletben: a piridazinongyűrű a benzlmidazolgyűrű 5- vagy 6- -helyzetéhez kapcsolódik, R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése hidrogénatom, (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport - ahol R3 jelentése az (a) csoportban 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, a (b) csoportban hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a (c) csoportban 1-4 szénatomos alkilcsoport, és B jelentése ciano-, benzoilcsoport vagy fenil-szulfonilcsoport, vagy A jelentése (d) általános képletű csoport - ahol m jelentése 2 vagy 3 és n jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám. Az (1) általános képletben R‘ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1 —4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-csoport, előnyösen metilcsoport. A jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport — ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - például metil-, etil-, n-propil-, izopropilvagy n-butíl-csoport - vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport. 1—4 szénatomos alkílcsoportként különösen előnyös a metilcsoport. A jelenthet továbbá (b) általános képletű csoportot, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egv fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, B jelentése ciano- vagy benzoilcsoport, vagy fe nil-szulfo nil-csoport, előnyösen danocsoport. A továbbá (c) általános képletíí csoportot - ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport , valamint (d) általános képletű csoportot ahol m jelentése 2 vagy 3, előnyösen 3 - jelenthet. n jelentése 1 -tői 6-ig terjedő egész szám, előnyösen 2, 3 vagy 4, különösen előnyösen 3. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek esetében az (1) általános képletben Rj jelentése hidrogénatoín vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, A jelentése hidroRénatom és n jelentése 1-től 64g terjedő egész szám különösen 3. Előnyösen továbbá azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek az (f) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, A jelentése (a) általános képletű csoport - ahol R3 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — és n jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám. Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek esetében az (I) általános képletben R' jelentése hidrogénatom vagy egyenesen vagy el ágazó 1- 4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, A jelentése (b) általános képletű csoport - ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos al- 1 Besöpört és B jelentése dano- vagy benzoilcsoport vagy (enil-szulfonil-csoport - és n jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, különösen 3. Előnyösen továbbá azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek esetében az (i) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1 4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, A jelentése (c) általános képletű csoport - ahol R3 jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport - és n jelenetése 1-től 6-ig terjedő egész szám, különösen 3. Előnyösek végül azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek esetében az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, A jelentése (d) általános képletű csoport - ahol m jelentése 2 vagy 3 - és n jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, különösen 3. Előnyösek az alábbi találmány szerinti vegyületek: 6-[2-(3-amino-propil)-1 H-benzimidazol-5-iI]-4,5-díhidro-5-metil-3(2H)-niridazlnon, N1 -[3-(imidazol-4-íl)propil]-NJ [3-[5-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-ll)-lH-benzimidazot-2-il]-propil]-guanidin, 6- -f 2-(2-amino-etil)-1 H-benzimidazol-5 -il]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, N1 -13-{imidazol-4-ll)-propil]-N2-[2-[5-(4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-l H-benzimidazol-2-ilJ-etilj-guanidln, 6-(2-(4- -amino-butíl)-lH-benzimidazol-5-il]-4,5-dihldro-5-metil-3(2H)-piridazinon és N' [3-{imidazol-4-il)-propíl]-NJ [4-[5-(4-metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-piridazín -3-U>lH-benzimldazol-2-U]-butil]-guanidin, valamint e vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói. A találmány szerinti vegyületeket az alábbimódog állítjuk elő. a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, 198.038 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
