198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Elemzás: O^H^N^O számított: C 68,54, H7,81, N 17.I37Í, talált: C 68,41, 117,81, N 17,24%, 11. példa I -(/6-Fluor*1,2-benzizoxazolil/-3-propil)-3-( 1 • -metil-4-pipcridil)-( IH)-inda/»l-maleát előállítása 0,8 g nátrium-hidrid (50''-os olajos szuszpen/.ió) és 45 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 3,0 g 3-(I-metil-4 piperidil)-(l U)-indazol 50 nd forró dimctil-formamiddai készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, és utána 3,9 g 3-(3-klór-l-propil)-6-fluor-l,2- -benzizoxazolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (körülbelül 16 órán át) keverjük, cs utána vízbe ontjuk Az így kapott vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk, az étercs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, cs szűrjük. Az éteres oldathoz 10 ml etanolban szuszpendált 2,0 g maleinsavat adunk. Az, olajosán kivált termékről a felidúszó étercs oldatot dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd anyagot etil-aeetátból átkristályosítva 3,0 g (43'z) cím szerinti termékhez jutunk, olvadáspontja: 127 129°C. Elemzés: f'23Ii25r N4° • r4H4°4 számított: V 62.77, N 5,75, NI 1,02%, talált: 0 53,53, H 5,71, N 11,15',? 12. példa l-(Ciklopropil-metiI)-3-(l-metiI-4-pipcridil)-(I H> -indazol-hidrobromid előállítása 1.19 g nátrium-hidrid (50'3-os olajos diszperzió) és 65 ml dimetil-formamid keverékéhez keverés közben 20 ml dimctil-formamidban oldott 4,u g 3-(l-metil-4-pipcridil)-(lH)-indazolt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,40 g (klór-metil)-ciklopropán 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet két és fél napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel elbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogén-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A csapadékos formában kivált sót toluolból és etil-acetátból átkristályosítva 2,8 g (32%) cím szerinti hidrobromidot kapunk, olvadáspontja: 177 179°C. Elemzés: Cj 7^23^3 ‘ számított: C 58,29, H 6,86, N 12,00%, talált: C 58,20, 11 6,59, N 11,82%, 13 13. példa l-Benzil-3-(l-metil-4-piperidiÍ)-(lH)-indazol-hidrobromid előállítása 0,86 g nátrium-hidrid (509<-os olajos diszperzió) és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 15 ml forró dimctil-formamidban oldott 3,0 g 3-(l-mctil-4-piperidil)-(llI)-indazolt csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,6 g ben/il-hromid és 5 ml dimetil-formamid elegyét adjuk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, és utána vízbe óntjük* A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megs/árítjuk. Az etil-acetátuí vákuumban lepárolva olajszerű anyagot kapunk, e/t éterben oldjuk, cs gdzalakú hidrogén-brornidot vezetünk az. oldatba. A leváló olajszerű terméket forró etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, Szűrjük, és vízmentes etanolbói átkristályosítjuk. Így 2,0 g (44,3',í) cint szerinti termékhez jutunk, olvadáspontja: 218 220°(\ Elemzés: CiqM., Illír számítolt ~C 62,18, 11 6,00, N 10,88%, talált: C 62,13, II 0,24, N 10,87% 14. példa I (Eenil-etil) 3-< t -mc til-4-piperidil)-(lll)-indazol-hnlrohromid előállítása 0.86 g nátrium-hidrid (50'f-os olajos diszperzió) és 50 ml dimetil-formamid szus/penziójához keverés közben 3,0 g 3-( l-metil-4 piperidilj-(III)-indazol 15 ml forrt) dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 3,33 g (2-bróm-etil)-ben/ol és 10 ml dimetil-formamid elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután ké^ és fél napig szobahőmérsékleten keverjük, utána 0( f’-ra hűtjük cs vizet csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megs/árítjuk, és az oldószert vákuumhan eltávolítjuk Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogén-bromid-oldatol cse|)egtetünk hozzá. A csapadék formájában kivált szilárd anyagot etanolbói kétszer átkristályosítva 2,0 g (36' :) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 163 i64°(\ Elem/cs: 11,^N^ . Illír számított: ('63,00, 116,50, N 10,5051, talált: C 62,93, II 6,58, N 10,55%, 15. példa 1 - Acetil-3-( 1 -metil-4-piperidil >-( 111 Eindazol-hidroklorid előállítása 2,0 g 3-(l-mctil-4-pipendil)-(lH)-indazol, 20 ml ccetsavanhidrid és néhány csepp piridin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ezután az ccetsavanhidrid legnagyobb részét vákuumban ledes/.tilláljuk, és a visszamaradó oldatot 80 ml vízbe (intjük. Az így kapott elegyet ammónium-hidrnxid-oldattal lúgosítjuk. a leváló fehér, szilárd csapadékot szűrjük, megszárítjuk, és éterben oldjuk. Ehhez az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, a csapadék formájában kiváló $pt hideg metanolban oldjuk, és éterrel kicsapjuk, így 1,6 g (60,5%) cím szerinti hidrokloridot kapunk olvadáspontja: 238 239°('. Elemzés: Cj 5M j. HC1 számított: 0 61,32, 11 6,86, N 14,30%, talált: 0 61,08, (16,76, N 14,32%. 16. példa 1-Benzoíl-3-(l -metil-4-pipcridil)-( l H Elodázol -hídroklorid előállítása 30 g 3-(I-metil-4-piperidil)-(llíEindazol és 3,2 >8 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
