198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ml bcnzoil-klorid keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, az így kapott szilárd terméket éterrel alaposan eldörzsöljtik, és összegyűjtjük. A terméket etanol és éter keverékéből kétszer átkristályosítva 3,1 g (62,2%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 234—236°C. Elemzés: ^20 *21^3^ ' számított: C67,50, H6,23, NI 1,81%, talált: C 67,22, H6,15, NI 1,82%. 17. példa 3-( 1 -Metil-4-piperidil>1 -(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-( 1 H)-indazol-hidroklorid előállítása 2,3 g 2,2,2-triklór-etil-(klór-formiát), 3,0 g káliumkarbonát 2,1 g 3-(l-metil-4-piperidiJ)-(lH)-indazol és kloroform keverékét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, szüljük és a szürletet vákuumban betöményítjük. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, és kiszűrjük. E terméket etanolból átkristályosítva 3,9 g (91%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 190-192°C. Elemzés: Cj^rfjgCl^N^C^ • HC1 számított: C 44,99, H4,48, N 9,85%, talált: C 44,64, H4,46, N 9,84%. 18. példa l-(Benzol-szulfonil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(1 H)-índazol-hidroklorid előállítása 2.5 g 3-(l-metil-4-piperidiI)-(lH)-indazol és 50 ml benzol-szulfonil-klorid keverékét forró vízfürdőben egy órán át melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, és etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd terméket egyesítjük egy másik, azonos méretű sarzsból kapott 1,5 g szilárd termékkel, és izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, így 2,3 g (36%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 222-224°C. Elemzés: Cjgf^jN^C^S számított: C 58,24, H 5,66, N 10,72%, talált: C 58,17, H 5,77, N 10,80%. 19. példa 1 -(4-Fluor-benzoil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1H)-indazol előállítása ■ 3,0 g 3-(l-metiM-piperidinil)-(lH)-indazol és 15 ml 4-fluor-benzoi-klorid- keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána éterbe öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot előbb híg vizes nátronlúgoldattal kezeljük, s utána kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva 2,5 g (53%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 132- 133°€. Eiemzés. C20^20^^3® számított: C 71,20, H 5,98, N 12,45%, talált: C 71,42, H6,21, N 12,50%. 20. példa 1 -{Etoxl-karbonil)-3-( 1 -metil-4-piperidiI)-( 1 H> -fndazol-hídroklorid előállítása 3.5 g 3-0-metil-4-piperidilHlH)-indazol, 2,7 g kálium-karbonát és 40 ml kloroform keverékéhez keverés közben 21,1 g etil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel, és az így kapott terméket előbb etanol és éter elegyéből, majd utána (?opropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 2,3 g (43,8%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 181 — 183°C (gázfejlődés közben). Elemzés. Cj6H21N30-HC1 számított: C 59,34, H6.85, N 12,98%, talált: C 58,76, H 7,05, N 12,80%. 21. példa 1 -(4-Metoxi-benzoil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1H)-indazol-hidroklorid előállítása 3.0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH>indazol és 10 ml 4-metoxi-benzoil-klorid keverékét 3 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, étert teszünk hozzá, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. E terméket éterben szuszpendálva 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és megszárítjuk. Etanolból kétszer átkristályosítva 4,0 g (74,4%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 235-237°C. Elemzés: E21H23N3O2 HC1 számított: C 65,36, H 6,27, N 10,89%. talált: C 64,83, H 6,16, N 10,82%. 22. példa 1 -(2-klór-feniI)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 H)-indazol-fumarát előállítása 1.1 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 40 ml dimetil-fortnamiddal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 4,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, s utána 3,6 g 2-fluor-(klór-benzolt) adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 120°C-ra növeljük, és e hőmérsékleten 20 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük, és a vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Waterféle preparatív, nagy nyomású folyadékkromatográffal kromatografáljuk, szilikagélből készült oszlopot használunk, és az eluálást tetrahidrofurán és dietil-amin 99 : 1 arányú elegyével végezzük. A megfelelő frakciók bepáríásából kapott olajszerű terméket éterben oldjuk, és 1,5 g fumársavat adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a szilárd csapadékot kiszűrjük, és előbb izopropanol és éter elegyébql, utána etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,5 g (31,4%) cím szerinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 179- 181°C. Elemzés: C,0H CIN, . C,H„0. 19 20 3 4 4 4 számított: C 62,51, H 5,47, N 9,61% talált. C 62,46, H 5,50, N 9,43%. 198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
