198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 juk, így .1,8 g (47 45?) dm szerinti termeket kapunk, op.: 154 156* Elemzés: C számítolt ~C 75,48, 116,56, N 9,435?. talált: C 75,29, 116,59, N 9,405?. 6. példa 1 -Etil-3-( I -mctil-4-piperiilil)-( 1 H)-indazol-hidrobromid előállítása 0,86 g nátrium-bidrid (50%-os olajos diszperzió) és 50 ml dimctil-formamid szuszpenziójdhoz keverés közben 15 ml forró dimetil-formamidban oldott 3,0 g 3-(l-metil-4-pipcridil)-(lH)-indazolt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 1,34 ml etil-bromid 10 ml dimctil-formamid dal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. Az olajszerű maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etanol-éter keverékben oldjuk, és telített éteres hídrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. A csapadék formájában kapott sót etanol és éter keverékéből átkristályosítva 2,4 g (52,85?) cím szerinti hidrobromidot kapunk, op.: 240 242 C. Elemzés: . HBr számított: C 55,56, 116,58, N 12,96%. talált: C 55,39, H 6,68, N 12,59%. 7. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(111)-indazol-hidroklorid előállítása 0,86 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 3,2 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lII)-indazoI 25 ml forró dimctil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és utána 2,2 g l-fluor-4 nitro-benzolt csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, és utána vízbe öntjük. Az íg$ kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. A terméket vízmentes etanolban oldjuk, és az oldathoz telített étercs hidrogén-klorid-oldatot adunk. A csapadék formájában kiváló sót metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 3,0 g (52%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 272 274°C. Elemzés: C19H20N4O2. HCI számított: C 61,20, 11 5,68, N 15,03%, talált: C 61,09, H 5,70, N 14,82%. 8 * * * * 8. példa 1 -(3-Dimetil-amino-propil)-3-(l -metil-4--piperidil)-( 1 Hj-indazol-difumarát előállítása 1,15 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 30 ml dimctil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 30 ml forró dimetil-formamidban oldott 4,3 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lll)-indazolt csepegtetünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és utána 3,3 g 3-(dimetil-amino)-propiI-klorid 3Ö mi toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 C-on melegítjük, és utána szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott vizes szuszpenziót háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd utána telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk, és 4,6 g fumársavat adunk hozzá A keveréket forró vízfürdőn körülbelül 15 percig melegítjük, és utána 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és háromszor dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az oldatot 5°C hőmérsékletre hűtve 1,4 g (18,75?) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 161 I63°C. Elemzés: ClgH2gN4.2C4H404 számított: C 58,61, 116,81, N 10,52%, talált: C 58,82, H 6,91, N 11,51%, 9. példa l-(4-Trifluor-metil-fenir)-3-(l-metil-4-piperidU)-(lll)-indaz.ol-hidroklorid előállítása 1,15 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 4,3 g 3-(l -metil-4-pipcridil)-(lH)-indazol 30 ml forró dimetil-formamidos oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, utána 3,9 g 4-fluor-trjfluormetil-benzolt adunk hozzá A hőmérsékletet 90°C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 16 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és az így kapott vizes szuszpenziót kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített konyhasóoldat tál mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A csapadék formájában kivált sót izopropanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 3,3 g (41,7%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 221-223°C. Elemzés: ^20^20* 3^3 számított: C 60,68, 11 5,34, N 10,62%, talált: C 60,86, H 5,55, N 10,62%. 10. példa 1 (Hidroxi-mctil)3-(l -metil-4-piperidiI)-(l H)-indazol előállítása 0,52 g paraformaldehid, 3,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol, 15 ml etanol és 0,34 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes szuszpenziót kétszer 50 ml diklór metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt vákuumban lepárolva olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Az így kapott szilárd terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítva 1,3 g (57,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 128- 130°C. 98 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
