198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 benzil-alkoholt vagy metil-parabent, antíoxidánsokat, így aszkorbinsaval vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat, pulferanyagokat, például acetátokat, citrátokat vagy fosz.fátokat, és az izotóniás koncentráció beállítására szolgáló anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményt ampullákba, szétszerelhető fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó fiolákba zárhatjuk. Ezek az ampullák vagy fiolák üvegből vagy műanyagból készülhetnek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa l-Metil-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin-hidroklorid előállítása 7,6 g magnéz.iumforgács és 25 ml tctrahidrofurán szuszpenziójához nitrogéuatmoszférában, keverés közben néhány csepp etil-bromidot adunk. A reakció megindulása után körülbelül 50,0 g l-metil-4- -klór-piperidin 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy az elegy mérsékelt forrásban maradjon. Ezután az. elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 37,2 g 2-nuor-benzonitrilt és 30 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1200 ml jeges vízben oldott 85 g ammóniuni-kloridhoz csepegtetjük, és utána 3 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Ekkor az elegyet lehűtjük, és 3 ízben, egyenként 250 ml benzollal extraháljuk. A benzoles fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton megszántjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajból 1,0 g mennyiséget éterben oldunk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és etanol-étcr elegyből kétszer átkristályosítjuk. így 0,5 g (42%) cím szerinti, terméket kapunk, op.: 167-169°C. Elemzés: C13H17C1FN0 számított: C 60,68, H 6,65, N 65,43,F 7,37%, talált: C 60,30, H 6,78, N 5,43, F 7,59%. 2. példa l-(Fenoxi-karbonil)-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin előállítása 57,5 g 4-(2-fluor-benzoil)-l-metil-pipcrídin, 68,7 g kálium-karbonát és 750 ml toluol keverékéhez keverés közben 47 g fenil-(klór-formiát)-t adunk. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot hexánnal alaposan átkevergetve 48,6 g (46%) cím szerinti terméket kapunk. E termékből 1,0 g-ot kétszer átkristályosítunk víztartalmú etanolból, majd utána etanolból. Így analitikai tisztaságú mintát kapunk, op.: 95-96Ve. Elemzés: Cl9H18FN03 számított: C 69,71, H 5,54, N 4,28, F 5,81%, talált: C 69,45, H 5,67, N4.13, F6,10%. 3. példa 4-(2-Pluor-benzoi])-piperidin-hidrokloridelőállítása 40,5 g l-(fenoxi-karbonll)-4-(2-fluor-benzoil)piperidint, 500 ml etano! és 500 ml 30%-os kálíumhidroxidoldat elegyét éjszakán át a forráspontnál kissé alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 250 ml vízzel hígítjuk, és az etanol egy részét vákuumban eltávolítjuk. A vizes szuszpenziót két Ízben, egyenként 150 ml éterrel extraháljuk, s utána az éteres fázist kétszer, egyenként 200 ml n sósavoldattaí extraháljuk. A vizes oldatot 25%-os nátronlúgoldattal lúgosítjuk, kétszer 150 ml éterrel extraháljuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk Az oldószer vákuumban való eltávolítása után kapott olajat a lehető legkisebb mennyiségű etanolban oldjuk, és addig csepegtetünk hozzá éteres hidrogén-klovid-oldatot, amíg csapadik képződik. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Így 9,7 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk. E terméket etanol-éter elegyből kétszer át kristályosítva analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 185- 187°C. Elemzés: ('12^15CIFNO számított: C 59,14,H 6,20, N 5,74, F 7,80%. talált: C 58,90, H 6,36, N 5,50, F 7,S6%. 4. példa 3-( 1 -Metil-4-piperidil)-(lFÍ)-indazol előállítása Autoklávban 10,0 g 1-metil-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin és 14 ml hidrazin-hidrát eledét 20 órán át 150°C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük és toluolból kétszer átkristályosítjuk. így 2,4 g (23,7%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 168— 170°C. Elemzés: C13H17N3 számított: C 72,52, 11 7,96, N 19,52%, talált: C 72,60, H 8,04, N 19,51%. 5. példa 3- {l-/4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-l-butilí-4-piperidil}<1 H>indazol-előállítása 10.0 g 4-(2-fluor-benzoii)-pipcridin, 16,9 g kálium-karbonát, 28,8 g l,l-bisz(4-fluor-fenil)-4-klór-bután, 250 mi dimetil-formamíd és néhány kálium-jodid kristály keverékét 8 órán át keverés közben 90°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajszerű maradékot éterben oldjuk, és oxálsavat adunk hozzá. Az így kapott szilárd terméket etanolból átkristályosítva 10,6 g (34,6%) l-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)-1 -butil/-4-(2-fluor-benzoilipiperidin-oxalátot kapunk, op.: 179—181 C. 8.0 g l-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil-4-(2-fluoi-benzoíl)-piperidin és 110 rrű hidrazin-hidrát elegyét autoklávban 20 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott szilárd anyagot vízzel hígítjuk, és a képződött keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot toluolból átkristályosít198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
