198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 2. táblázat A vegyúlet Fájdalom 3-( 1 -Metil-4-piperidil)-(1 H>indazol csillapító hatás ED,fi mg/kg 0,26 1 -Etil-3-( 1 -metiI-4-piperidil)-( 1H)-indazol 0,65 1 -Acetil-3-(l -metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 0,71 1 -Benzoil-3-( 1 -metil-4-piperidiI)-(lHj-indazol 0,85 1 -Benzil-3-( 1 -metvl-4-piperidil)(lH)-indazol 75% 3-{l-/4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-l-butil/-4-piperidil}-(lH)-indazol (20 mg/kg+) 96% (20 mg/kg*) 31% 1 -(Ciklopropil-metil )-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 Hj-indazol (20 mg/kg*) U 1 -(3-Dimetil-amino-propil)-3-( 1 -metil-4-piperidilH 1 H>indazol 15% l-(4-Trifluor-metil-l-feni])-3- -(1 -metil -4-piperidil)-( 1 H>in dazol (20 mg/kg*) 9,8 Propoxyphen (összehasonlításra használt hatóanyag 3,9 Pentazocín (összehasonlításra használt hatóanyag) ________ + Á vonaglás gátlása a megadott dózisszinten Amennyiben a találmány szerinti 3-piperidiI-(lH)-indazol-származékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek adagoljuk, akkor fájdalomcsillapító hatást érünk el, ha a találmány szerinti vegyületet naponként 0,01 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő mennyiségben orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen előnyös és hatásos a találmány szerinti vegyületek naponkénti körülbelül 25 mg/kg mennyiségű adagja. Nyilvánvaló azonban, hogy minden egyes egyén esetében specifikusan kell beállítani a dózist egyrészt a beteg egyéni szükséglete, másrészt annak a személynek szakszerű ítélete alapján, aki a fenti vegyületeket adagolja vagy ezt az adagolást ellenőrzi. Nyilvánvaló továbbá, hogy a fentebb megadott dózisokat csak példaként adtuk meg, és ezek az adatok semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét vagy gyakorlatát. A találmány szerinti hatóanyagok hatásos mennyiségét egy egyénnek különböző módon adagolhatjuk, így például szájon keresztül kapszulákban, vagy tabletfákban, pgrenterális úton steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és egyes esetekben intravénásán steril oldatok alkalmazásával. A találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazol-származékok önmagukban is hatásosak ugyan, azonban stabilitási, kezelhetőségi, oldékonysági vagy kristályosítási hajlam okából gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik formájában is formulázhatók (készítménnyé alakíthatók) is adagolhatok. Gyógyászati szempontból elfogadható, előnyös sók az ásványi savakkal - például sósavval, kénsavval, vagy salétromsavval — az egybázisű karbonsavakkal - például ecetsavval vagy propionsawal - a kétbázisú savakkal - például maleinsavval vagy fumársawal - valamint a hárombázisú karbonsavval például citromsavval vagy karboxi-borostyánkősavval alkotott sók. A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét orálisan például egy közömbös hígító- vagy vívőanyaggal együtt adagolhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat zsclatinkapszulákba zárhatjuk, vagy tablettákká sajtolhatjuk. A terápiás célú orális adagolás esetében az. említett találmány szerinti vegyületeket vívőanyagokka! keverhetjük, és például tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és rágógumik alakjában alkalmazhatjuk. E készítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk, a hatóanyag mennyisége azonban a gyógyszerformától függően változhat, és célszerűen körülbelül 4-70% lehet az adagolási egység összes súlyára számítva. Egy ilyen készítményben a hatóanyag mennyiségének olyannak kell lennie, hogy megfelelő dózis álljon rendelkezésre. A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási egység 1,0- 300 mg hatóanyagot tartalmazzon. A tabletták, pilulák, kapszulák, pasztillák és ezekhez hasonló gyógyszerformák még a következő alkotórészeket tartalmazhatják: kötőanyagot — így például mikrokristályos cellulózt, tragakantamézgát vagy zselatint, vívőanyagot, például keményítőt vagy laktózt, a tabletta szétesését elősegítő szert, például alginsavat, búzakeményítőt, kenőanyagot, így például magnézium-sztcarátot, csusztatószert, például kollodiálís szilícium-dioxidot, valamint édesítőszert, így szacharózt vagy szacharint, vagy valamilyen iUatósítószert, így mentaolajat, metil-szalicilátot vagy narapcsaromát. Ha az adagolási egység kapszula, akkor a fentebb említett típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony vívőanyagot, például valamilyen olajat is tartalmazhat. Más adagolási egységformák különböző egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai jellegét: ilyen anyagok például a bevonatok. Így például a tabletták és pilulák cukorral, sellakkal vagy más, bélben oldódó burkolószerekkel vonhatók be. Egy szirup - hatóanyagokon kívül - tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, valamint különböző tartósítószereket, színező-, fesjék- és izesítŐanyagokat. A különböző készítmények előállítása során alkalmazott anyagoknak a felhasznált mennyiségekben gyógyászati szempontból tisztának és nem-toxikusnak kell lenniük. Parenterális terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokból oldatot vagy szuszpenziót készítünk. E készítményeknek legalább 0,1% hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez a koncentráció azonban 0,5 és 50% között váltakozhat a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. E készítményekben a hatóanyagmennyiségnek olyannak kell lennie, hogy a hatékony adagolás lehetővé váljék. A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy parenterális adagolási egység 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az oldatok és szuszpenziók még a következő alkotórészeket tartalmazhatják, valamilyen steril hlgitószert, például injekciós célra alkalmas vizet, konyhasóoldatot, stabilis olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket, antibakteriális hatóanyagokat, például 198 036 5 10 15 20 25 3C 3£ 4C 45 50 55 60 6
