198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 174 176°(\ lile inzés: Cp • ii4cin3 számított: C 61,14, N 5,99, N 17,88%. talált: C 61,02, H 5,94, N 17,94%. 53. példa ^ 3-( 1 -Mc til-4-piperidiI)-( 11 l)-inda/.ol előállítása 4,7 g (0,018 mól) mctil-/4-(lH)-indazol-3-il-piperidin-l-karboximidát) és 80%-os ecetsav elegyét 48 órán át vissz.afolyatő hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és vízbe öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és utána 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat lassú hozzáadagolásával meglúgosítjuk. A leváló szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és megszárítjuk. E terméket etanolból átkristályosítva 1,7 g (46%) cím szerinti vegyülethez jutunk. E termék anyalúgját egy másik kísérletből származó anyalúggal egyesítve és betöményítve további mennyiségű cím serinti terméket kapunk, olvadáspontja: 213 —215°C. Elemzés: C^Hj 5N3 számított: eV,61, H7.51, N 20,88%, talált: C 70,89, H 7,48, N 20,74%. 54. példa 1 -Metil-3-(4-pipcridil)-6-bróm-( 1 H)-indaz.ol-hidroklorid előállítása 3,3 g (0,01 mól) 1-acetil-4-(2-fluor-4-bróm-bcnzoil)-piperidin, 1,1 g (0,013 mól) metil-hidrazin és 30 ml n-butanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, utána vákuumban betöményítjük, és a maradékot Vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes szuszpenziót ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbopáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így olajszerű formában 3-(l-acctil-4-piperidilj-6-brónv (lH)-indazolt kapunk. 3.0 g (0,009 mól) 3-(l-acetil-4-píperidil)-6-bróm-(lH)-indazol és 30 ml 6 n sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána jégfürdőben lehűtjük, és keverés közben addig csepegtetünk hozzá 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, amíg a reakcióelegy kémhatása bázisossá válik. Ezután a vizes keveréket éterrel extraháljuk, az étcrcs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Így 1,6 g (62%) olajszerű terméket kapunk. Három kísérletből származó terméket egyesítünk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal sósavas sóvá alakítjuk. E sót előbb kétszer etanol-éter elegyből, majd utána kloroform-éter elegyből átkristályosítva a cím szerinti hidrokloridot analitikai tisztasággal kapjuk, olvadáspontja: 238-240°C. Elemzés: Cl3H16BrN3HC1 számított: C47.22, H5,18, N 12,71%. talált: C 46,96, H 5,12 N12,66%. 66. példa 3-(l-Acetil-4-pipcridil)-6-fluor-(lH)-indazol előállítása 15.0 g (0,069 mól) l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin, 6,9 g (0,14 mól) hidrazin-hidrát és 140 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána az etanolt vákuumban lepároljuk. Az így kapott terméket vízzel alaposan átdolgozzuk, szűrjük és szárítjuk. így 12,5 g (64%) I-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin-hidrazont kapunk, olvadáspontja: 139-142°C. 12,1 g (0,046 mól) I-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin-hidrazon, 11,8 g kálium-karbonát és 120 ml dimetil-fonnamid szuszpenzióját keverés közben 16 órán át 120°C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott szilárd terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítva és az anyalúgokat betöményítéssel feldolgozva 4,1 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 162—164°C. Elemzés: C^H^EN^O számított: C 64,35, H6,17, N 16,08, talált: C 64,10, H6,31, N 15,89%. 56. példa 3-(l-Acetil4-pipcridil)-6-klór-(lH)-indazol-dó 311 ítása 19,6 g (0,066 mól) l-acetil-4-(2-fluor-4-klór-benzoil)-piperidin-hidraz.on, 18,2 g (0,13 mól) káliumkarbonát és 200 ml dimctil-formamid szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 120°C hőmérsékleten 16 órán át keverés közben melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. Az így kapott olaszerű anyag állás közben megszilárdul. E szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva 3,8 g (21%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket acetonitrilből átkristályosítva analitikai tisztaságú mintához jutunk, olvadáspontja: 172-174°C. Elemzés: f'j^Hj^ClN^O számított C 60,54, 11 5,81, N 15,13%, talált: C 60,55, 115,83, N 15,33%. 57. példa 4-/6-Kiór-( 1 H)-indazol-3-il/-piperidin-l - -karbonsav-(metil-észter) előállítása 5,8 g (0 025 mól) 3-(4-piperidil)-(lH)-indazol, 4,6 g (0,055 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 25 ml kloroform és 25 ml tetrahidrofurán keverékéhez keverés közben 5,2 g (0,055 mól) metil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet szobahőmérséldeten 16 órán át kevetjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonátpn megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így olajszerű formában 4-/6-klór-l-(metoxi-karbonil)-(lH)-indazol-3-il/-piperidin-l-karbonsav-(metil-észter)t kapunk. Ezt az olajszerű terméket 50 ml metanolban oldjuk, és 1,5 ml 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd vízbe öntjük, és a vizes keveréket diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerű maradékot toluol és hexán elegyéből kétszer átkristályosítva 3,5 g (47%) cím sze198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
