198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 123 134°C. Elemzés: Cj^Hj^ClN^O^ számított: C 57,24, H 5,49, N 14,30%, talált: C 57,22, H 5,46, N N 14,33%. 58. pé|da l-(4-Piridil)-3-(l-metiI-4-piperidil)-(lH)-indazolszeszkvifumarát előállítása 1,72 g (0,036 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,2 g (0,0148 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazoI 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveijük, majd 2,3 g (0,0155 mól) 4-klór-piridin hidrokloridot adagolunk hozzá, és utána előbb szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,43 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-dis/perziót, és utána 0,6 g 4-ldór-piridint. Ezután a reakcióelegyet további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 150 x 50 mm méretű szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és dietil-amin 9 : 1 arányú elegyét használjuk. A hasonló frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml etanol és 175 ml éter elegyében oldjuk, és 1.9 g fumársavat adunk hozzá. Az így kapott fumársavas sót dimetil-formamidból átkristályosítva 3.2 g (46%) cím szerinti szeszkvifumarátot kapunk, olvadáspontja: 206 -207°C. Elemzés: Cjgf^QN^ . 1,5 számított: C 61,79, H 5,62, N 12,01%, talált: C 61,50, H 5,78, N 12,18%. 59. példa l-(2-Piridil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol-fumarát előállítása 0,86 g (0,018 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 3.2 g (0,015 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH>indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, s utána 1,5 g (0,0155 mól) 2-fluor-piridint teszünk hozzá. Ekkor a hőmérsékletet 95-100°C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 6 órán át e hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, és utána vízbe öntjük. A szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, és megszárítjuk. így 3,5 g (79,8%) cím szerinti bázist kapunk, E terméket forró etanolban oldjuk, 2,7 g fumársavat adunk hozzá, és az elegyet forró vízfürdőn melegítjük. Néhány perc múlva a fumársavas só csapadék formájában kiválik az oldatból. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a csapadékot szűrőre gyűjtjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,8 g (46%) cím szerinti fumaráthoz jutunk, olvadáspontja: 203—205ÖC. Elemzés: C18H20N4.C4H4O4 számított: C 64,69, H 5,92, N 13,72%, talált: C 64,69, N 6,00, N 13,77%. 60. példa 1 (3-Hidroxi-l -propil)-3-(l -metil-4-piperidil)-(lH)-indazoI előállítása 0,35 g (0,0046 mól) litium-(tetrahidro-aluminát) (50 55%-os olajos diszperzió) és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 2,4 g (0,007 mól) l-/2-(etoxi-karbonil)-1 -etil/-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 H)-indazol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet keverés közben 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sósjeges hűtés mellett vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet megszüljük, a szűrőn lévő csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szürletet vákuumban betöményítjük. Az olajszerű maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megs^árítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 1,7 g (81%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket egy másik kísérlet termékével egyesítjük, és az így kapott, összesen 3,2 g terméket etil-qcetát és hexán elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Így a cím szerinti termék analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspontja: 96 98°C. Elemzés: számított: €70,29, H 8,48, N 15,37%. talált: C 70,53, H 8,34, N 15,47, 61. példa l-Acetil-4-(2-fluor-4-bróm-benzoil)-piperidin előállítása 21,1 g (0,16 mól) alumínium-klorid és 63 ml 3-bróm-(fluor-benzol) szuszpenziójához keverés közben 16,0 g (0,08 mól) l-acetil-izonipekotinsav-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 4 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, majd a 3-bróm-(fluor-benzol)-legnagyobb részét, - amely a reakcióelegy tetején úszik - dekantáljuk, és a maradékhoz jeges vizet adunk. A vizes keveréket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olajszerű termék éterrel alaposan átdolgozzuk, és utána ciklohexánból átkristályosítjuk. így 4,9 g (19%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket ciklohexánból másodszor átkristályosttva a cím szerinti vegyidet analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspontja: 111-113°C. Elemzés: Cj4Hj jBrFNOj számított: C 51,23, H4,61, N4,24%, talált: C 51,40, H4,61, N 3,92%. 62. példa 1 -(3-etoxl-karbonil-etil)-/1 -(1 -metiI-4-piperidil)-(lH>indazol előállítása 1,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 75 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 6,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 30 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékle-98 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
