198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Flem/.és:t|8H]8ClN3 . C'4H404 számított. C 61,75, 115,18, N 9,82%, talált: C 61,55, H 5,48, N 9,62%. 35. példa v l-(2-Amino-fenil)-3-(l-metil-4-pipcridil)-(lH)-indazol-fumarát előállítása 9,5 g (0,042 mól) ón(ll)-klorid-dihjdrát, 20 ml tömény sósav és 10 ml tetrahidrofurán oldatához hűtés és keverés közben 5°C hőmérsékleten 3,6 g (0,01 mól) l-(2-nitro-fcnil)-3-(l metiI-4-pipcridil)-(lH)-indazol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a hűtést megszüntetjük, és a reakcióclegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és e keveréket 107(-os nátriumUidroxidoldattal meghígosítjuk. Az clegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a színidből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot melegítéssel etanolban oldjuk, és az oldathoz. 2,0 g fumársavat adunk, cs utána a keveréket néhány percig forró vízfürdőn melegítjük. Az így kapott sót kiszűrve 3,4 g (80% ) cím szerinti fúrnarátot kapunk. E terméket 1,1 g másik kísérletből származó termékkel egyesítjük, és kétszer egymás után át kristályosítjuk dimetíl-formamid és etil-acc (át elegyéből, majd utána metanol és éter elegyéből így a cím szerinti fumarátot analitikáikig tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 208 210 T. Flemzés: f'i9I522N4 MH4°4 számított. C 65,40, H6.21, N 13,24%. talált: C 65,46, 116,40, N 13,35%, 36. példa 1 -(2-Fluor-fenil)-3-(l -mctil-4-pipcridil)-(111> -indazol-hidroklorid előállítása 1,0 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium hidrid diszperzió 20 ml dimetil-formamidda! készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 3,2 g (0,015 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lllfin dazol 25 ml forró dimetil-formamidda! készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióclegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,6 g (0,032 mól) 1,2-difluor-benzolt adunk hozzá, s utána 6 órán át 120°C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor a rcakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az étcrcs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajszcrű terméket egy másik kísérletből kapott 2,7 g olajszerű termékkel egyesítjük, és az így nyert összesen 6,9 g tömegű anyagot kromatográfiának vetjük alá. Éhhez 210 g szililagélt alkalmazunk, és cluálószcrként 10% dietil-amint tartalmazó ctil-acetátot használunk. A megfelelő frakciók bepárlása után 4,3 g (57%) olajszerű terméket kapunk. Fzt az anyagot éteres hid ragén - -klorid-ohlattal kezelve jutunk a hidrokloridhoz, amelyet előbb elanol és éter elegyéből, majd acetonitrilből átkristályosítva a cím szerinti hidrokloridot analitikailac tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 215~217°C. Elemzés. Cj^H^qFN^ . HC1 számított: C 65,98, H6,ll, N 12,16%, talált: C 65,79, 11 6,16, N 12,21%. 37. példa 1 (3 Fluor-feniI)-3-( 1 nietil-4 piperidiI)-( III)-indazol hidroklorid előállítása 2.0 g (0,042 mól) 50%-os olajos nátrimn-klo rid diszperzió 40 ml dimetil-formamiddal készüli sz.uszpenziójálioz 6,4 g (0,030 mól) 3-(l meti!-4- -piperidil) (1 II)-imla/ol 50 ml forró dimetil formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, és ekkor 7,2 g (0,062 mól) 1,3 difluoi-benzolt adunk hozzá. F/után az elegyet 20 órán át 120' ( hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és betörnényítjük. A/ így kapott olajszerű terméket szí (ikagélen kroruatografáljuk, cluálószcrként etil-acetát cs dimetil-amin 9 : 1 arányú elegyét használjuk. A termék R értéke 0,43. A megfelelő frakciók bcpárlása után kapott olajszctű terméket vízmentes éterben oldjuk, és az oldaton át bidrogén-klorid-gáz.t vezetünk. \ csapadékról az étert dekantáljuk és a vissza maradó szilárd anyagot, etanol és éter elegyéből két szer átkristályosítjuk így 2,6 g (25%) cím szerinti hidroklorirlot kapunk, olvadáspontja: 254 256°C Elemzés: r^H^ENj I K I számított ( 65,99, 116,12, N 12,15%-, talált C 65.83. 116.09, N 12,15%, 38 példa I (2-f luor-fenil) 3-( 1 -nietiM-pípcridil)-6-fluor(III J índazol-fumarát előállítása 1,2 g (0,025 mól) 501 V-os olajos nátrium hidrid diszperzió 25 ml dimetil-formamiddal készült szusz penziójához, keverés közben, nitrogcnatmos/.férá ban 4,2 g (0,018 mól) 3(l-metil-4-piperidil)-6 -fluor (lHhindazol 30 ml forró dímetil-formamid dal késziilt oldatát csepegtetjük, és utána a reakció clegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,4 g (0,038 mól) 1,2-difluor-benzolt teszünk hozzá A reakciókeveréket l20'('-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil acetattal extraháljuk. A szer vcs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium -szulfáton megszárítjuk, és az oldatot bepároljuk Az. így kapott olajszerű terméket hexánnal alaposan átdolgozva 1,3 g kiinduló indazolszármazékot nye rünk vissza. A sziirletet bepárolva egy olajszcrű anyagot kapunk, amelyet 50 x 145 mm méretű szilikagél oszlopon kmmatografáhmk, cluálószcrként 10% dietii-amint tartalmazó etil-acetátot használunk. A meg felelő frakciók bepárlása után 2,0 g (33%) olajszcrű terméket kapunk, ezt éterben oldjuk, és keverés közben 0,8 g fumársavat adunk hozzá. A csapadék formájában leváló sót kiszűrjük, és megszárítjuk, olvadáspontja: 181 183°C Elemzés: ^ j 9H19F2N3 ' C4H4°4 számított: C 62,29, H 5,23, N 9,48%-, talált: C 62,15, H 5.40, N 9,47%-. 40. példa l-/2-(Trifluor-metil)-fenil/-3-(l-metil-4-piperidil-(lH)-índazol előállítása 1.0 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 3,2 g (0,0145 mól) >8 036 5 0 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 13
