198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3-(l-metil-4-piperidiI)-(l I l )-iiula/.ol 25 ml forró dimctil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyct 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,75 ml (0,020 mól) 2-fluor-trifluormetilt adunk hozzá, Ezután a rcakcióelegyet 17 órán át keverés közben 90°C-on tartjuk,\itána vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az. éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. A maradékot sz.ilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-amin és etil-acetát 1 : 9 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti termék Rj. értéke 0,47. A megfelelő frakciók bepáriása után kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk, utána egyesítjük egy előzőleg előállított, 1,1 g tömegű mintával, és hexánból ismételten átkristályosítjuk, így 2,17 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 110 111°C. Elemzés: C20H20F3N3 számított- C 66,84, H 5,61, Nil, 69%, talált: C 66,65, H 5,59, N 11,82%. 41. példa 1 -(2-Fluor-benzil)-3-( 1 -metil-4-piperidiI)-( 1H)-indazol-hidrobromid előállítása 0,86 g (0,0179 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, 3,0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 15 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 2,19 g (0,015 mól) 2-fluor-benzil-kloridot teszünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük, majd 250 ml vízbe öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vízmentes éterben oldjuk, és ebbe az oldatban gázalakú hidrogén-bromidot buborékoltatunk. Az így kapott sóterméket éterrel alaposan átdolgozzuk, és utána előbb etanol, és éter elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 3,06 g (54%) cím szerinti hidrobromidot kapunk, olvadáspontja: 205 -206°C. Elemzés: C20H22FN3 ' HBr számított: C 59,41, H 5,73, N 10,39%, talált: C 59,02, H5,68, N 10,29%. 42. példa l-Benzoil-3-(l-metil-4-piperidil)-6-klór-(lH)-indazol-hidroklorid előállítása 3,0 g (0,012 móL) 3-(l-mctil-4-piperidil)-6-klór(lH)-indazol és 8 ml benzoil-klorid elegyét 100°C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és étert adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és megszépítjük, utána kétszer etanolból átkristályosítjuk. így 2,6 g (56%) cím szerinti hidrokloridot kapunk olvadáspontja: 248-250°C. Elemzés: 020^20^^3 ® • N^l számított: C 61,54, 115,42, N 10,77%, talált: C 61,34, H 5,46, N 10,67%. 43. példa 1 (4-klór-benzoil)-3-( 1 -etil-4-piperidil)-6-fluor(1 Il)-indazol-hidroklorid előállítása 3.0 g (0,012 mól) 3-(l-etiI-4-piperidil)-6-fluor(lM)-indazol és 8 ml 4-klór-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután étert adunk hozzá, és a szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, m^jd kétszer átkristályosítjuk etanol és éter elegyéből. így 2,9 g (57%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 240 -242°C. Elemzés: Cj^jClF^O . HCI számított: C 59,72, H5.01, N 9,95%, talált: C 59,69, H5,39, N 9,92%. 44. példa l-(4-Klór-benzoiI)-3-(l-metil-4-piperidil)-6- -fÍuor-(lH)-indazol hidroklorid előállítása 2.0 g )0,0086 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-6-fluor-(1 fp-indazol és 5 ml 4 klór-benzoil-klorid elegyét 100°C' hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, utána lehűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket szűrőre gyűjtjük. E terméket egyesítjük egy másik kísérletből származó 2,5 g tömegű termékkel, és kétszer egym4s után etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 4,7 g (a két egyesített kísérletre számítva 56%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 258 260°C. Elemzés: C20^19F'^3 ' számított: C 58,83, H4,69, N 10,29%. talált: C 59,02, H 5,07 N 10,30%. 45. példa 1 (4- Me til-benzoil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1H)-indazol-fumarát előállítása 3.0 g (0,014 mól) 3-)l-mctil-4-piperidil)-(lH)-indazol és 8 ml 4-metil-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelcgyhez étert adunk, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sót ammónium-hidroxid-oldattal bázissá alakítjuk, a bázist 90 ml etanol és 175 ml éter clegyében oldjuk, és 1,5 g fumársavat adunk az oldathoz. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, s utána a kapott sóterméket szűrőre gyűjtjük, majd metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 3,8 g (60%) cím szerinti fumaráthoz jutunk, olvadáspontja: 205-207°C. Elemzés: C2jH2jN30 . számított: C 66,80, H 6,06, N 9,35%, talált: C 66,98, H 6,14, N9,44%. 46. példa 1 -(3,4-Diklór-benzoil)h3-( 1 -metil-4-piperidil)-(lH)-indazol előállítása 3.0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol és 8 ml 3,4-diklór-benzoil-kíorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűlése után étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sóterméket vízzel elkeverjük, és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet forró vízfürdőn körülbelül 5 percen át melegítjük, utána lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vákuumban bepárolva a szabad bázishoz jutunk, amelyet metanol és kloroform 198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
