198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 29. példa 1 - Bcnzoil-3-/1 -(1 -fend- 2-et il )-4-pípcridil-6-fluor-(1 llfinda/ol liidroklorid előállítása 1.6 g 3-/l-(l-fenil-2-er.il)4-piperidiI-ó-fhior-(lII)-inda/ol cs 7 ml bcnzoil-klorid keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után étert adunk ho/zá, a szilárd terméket kiszűrjük, s egy másik kísérletből való anyaggal egyesítve metanolból átkristályosítjuk. így 2,4 g (51%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 248 250°C. Elemzés: C27H26fN30 . Hd számított: C 69,89, H 5,86, N 9,06%, talált: C 70,03, 11 5,96, N 9,22%. 30. példa 1 (3-Klór-bcnzoil)-3-( I-metil4-piperidil)-(l H>-indaz.ol-hidroklorid előállítása 3.0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lM)-indaz.ol és 8 ml 3-klór-benzoil-klorid eiegyét 2 órán át 100°(’ hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és étert adunk hozzá. Az így kapott szilárd terméket kis/űrjük, és 2-propanolból kétszer átkristályosítjuk. így 3,7 g (61,7%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olva dáspontja: 209 211°C. Elemzés: C20H20ClN3O . HC1 számított: C 61,54, 11 5,42, N 10,77%. talált: 0 61,54, 11 5,57, N 10,66%. 31. példa 1 (2-Klór-benzoil)-3-(l -metil-4-pipcridil)-( 1HV -indazol-fumarát előállítása 3.0 g 3-(l-metiI-4-piperidiI)-(IH>indaz.ol és 8 ml 2-klór-benzoil-klorid eiegyét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és étert adunk hozzá. A leváló olajszerű termék dörzsölgetésre megszilárdul. Az. így kapott szilárd terméket ammónium-hidroxiddal kezeljük, és az így nyert csapadékot 350 ml éter és 10 ml etanol keverékében oldva 1,4 g fumársavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, megszárítjuk, forró acetonnal alaposan, átdolgozzuk, és 2-propanolból átkristályosítjuk. Így 3,6 g (54,7%) cint szerinti fumarátot kapunk, olvadáspontja. 182 -I84°C. Elemzés: C20f,20C,N3° ' C4H4°4 számított: 0 61,34, H5,15, N 8,94, talált: 0 61,54, H 5,30, N 8,96%. 32. példa 3-(l-Metil-4-piperidil)-6-fluor-(lH)-indazol előálíítása 4.7 g litium-(tetrahidro-aluminát) (50 55%-os olajos szuszpenzió) 90 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióiához nitrogénatmoszférában keverés közben 50 ml tetrahidrofuránban oldott 8,9 g 3-{l-metoxi-karbonil-4-piperidil)-6-fiuor-( 1 H)-indazolt csepegtetünk. Az. adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sós-jeges fürdőben hűtve Igen óvatosan vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a keveréket szűrjük, és a nucstortát előbb tetrahidrofuránnal, majd utána két ízben forró metanollal mossuk. A szürletet vákuumban betöményítjük, és a m^adékot etil-acetáttal igen alaposan átdolgozzuk. így 5,1 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 217— 220°C. E terméket etanolból kétszer átkristályosítva analitikai tisztaságú anyaghoz, jutunk, olvadáspontja: 218- 220 C. Elemzés: CpH j6FN3 számított: C 66,93, 116,91, N 18,01%. talált: C 67,08, 11 6,97, 1118,09%. 33. példa 1 (2-Nitro-feniI)-3-(l -metil-4-piperidil)-(l 11)-indazol-fumarát előállítása 0,86 g 50f%os olajos nátrium-hidrid diszperzió f0.01R mól) 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,2 g (0,015 mól) 3-(l-nietil-4-píperidil)(lll)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor lassan hozzáadagoljuk 2,2 g (0,0155 mól) 2-nitro-(fluor-benzol) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a re akcióé legyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A ki vált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és etanol és éter keverékében feloldjuk. Az oldathoz keverés közben 1.7 g fumársavat adunk, szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána szűrjük, és a kiszűrt anyagot me fartól és éter elegyéből kétszer át kristályosítjuk így 4,3 g (67,8%) cím szerinti fumarátot kapunk olvadáspontja: 210 2I2°C. Elemzés: C’l9H20N4O2 C4M4°4 számított: C6L05, "h 5,35, N 12,38%. talált: C 61,08, 11 5,43, N 12,47%. 34. példa l-(2-Klór-fenil)-3-(4-p1peridil)-(lH>indazol-fumarát előállítása 4,2 g (0,04 mól) brómeián, 6,3 g kálium-karbonát és 125 ml dimetil-szulfoxid sz.uszpenziójához keverés közben 12,0 g (0,037 mól) l-(2-kíór-fenil> -3-(l-metil-4-piperidiI)-(llI>indazol 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajat éterrel alaposan átdolgozva 7,1 g (57%) í-(2-klór-fenil)-3-(l-ciano-4-piperidil)-(lH)-indazolt kapunk, olvadáspontja: 109-111°C. 6,5 g (0,0019 mól) l-(2-klór-fenil)-3-(l-ciano-4-piperidil)-(lH>indazol és 60 ml 25%-os vizes kénsavoldat eiegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a reakcíóelegyet jeges vízzel lehűtjük, és vizes nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá, amíg kémhatása lúgossá válik. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket etanol és éter elegyében oldjuk, és 2,2 g fumársavat adunk hozzá, ezután 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána a csapadékos formában kivált sót kiszűrjük. E terméket metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva, 2,4 g (30%) cím ^erinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 213-215 C. 98 036 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 12
