198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 reakcióedénybe 119,2 g (0,84 mól 1 -metil-ciklohexán-karbonsavat adagolunk és 100 ml tetrahidrofuánban oldjuk. Ezután jeges fürdőn 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 25 perc alatt 5-15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a BH3-t. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk. Mintegy 5 perc múlva heves pezsgés közben exoterm reakció indul be. A reakcióelegy túlmelegedése lényegesen lasabb adagolással és konstans hűtéssel elkerülhető. A reakcióé legyet 2 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan 150 ml metanolt adagolunk hozzá. A pezsgés megszűnése után a reakcióelegyet vákuumba enyhe melegítéssel bepároljuk és a maradékot 10 ml 5 tömeg%-os ecetsavval 30 percen keresztül kevertetjük, majd 1 literes elválasztótölcsérbe töltjük, vízzel hígítjuk (az iszap oldódik) és etil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, celiten szűt]ük,,és vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Így 79,0 g tiszta színtelen olajat kapunk. Az olajat golyós hűtőn 75—130 °C/25 Hgmm hőmérsékleten desztilláljuk. A 90 °C forrásponton kapott desztillátum 72,11 g 1-metil-l-ciklohexil-metanolt ad. b) Alfa-{ [(l-metil-ciklohexil)-metoxi]-metil} 1--pirrolidin-etanol 2 literes háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, hűtővel, kétnyakú adapterrel, száritócsővel és nitrogénbevezetővel látunk el. A reakcióedénybe 71,2 g (0,555 mól) 1-metil-l-ciklohexil-metanolt, 100 ml xilolt és 43,4 ml (0,555 mól) epiklórhidrlnt töltünk. A reakcióelegyet kevertetés közben nitrogénatmoszféra alatt 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 1,45 g (0,0056 mól) ón(I V)-kloridot. Az exoterm reakció hatására a hőmérséklet gyorsan 140 °C értékre emelkedik, majd 50 °C-ra hűl. Vízfürdővel másfél órán keresztül ezen az értéken tartjuk, majd jeges fürdővel 5 °C értékre hűtjük. Hozzáadunk 40 g 50%-os nátrium-hidroxidból készített 20%-os nátrium-hidroxidot, majd 47,7 g (0,666 mól) pirrolidint. A jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, mintegy 1 liter vízzel hígítjuk és kétszer etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és sós vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, és dicaliten szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. így 143,39 g világossárga viszkózus olajat kapunk. A nyers olajat kétszer desztilláljuk. így 77,6 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 139-154 °C/0,025 Hgmm. c) 1 -[2-Klór-3-( 1 -metil-ceiklohexil)-metoxi-propil J-pirrolidin 500 ml-es háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, adagolótölcsérrel, hőmérővel és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk. A reakcióedénybe 33 g (0,159 mól) PCI» -t és 18 ml száraz toluolt adagolunk. Az adagolótölcsérbe 38,5 g (0,151 mól)alfa-[(l-metil- ciklohexil)-metoxl-metil]-l-pirrolldin-etanolt és 45 ml toluolt adunk. Az adagolótölcsérbe lévő oldatot hidrogén-klorid gáz bevezetésével megsavanyitjuk. A PCI, szuszpenziót 10 °C hőmérsékletre hűtjük és az amino-alkohol-hldroklorid sót 10-15 °C hőmérsékleten be csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Két literes csőrös pohárba 116 ml 45 tömeg%-os kálium-hidroxidot és 210 g jeget töltünk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet (tiszta, sárga oldat) elválasztótölcsérbe töltjük és részletekben adagoljuk a pohárba úgy, hogy a hőmérséklet 25-35 °C között maradjon. Ezután fél órán keresztül tovább kevertetjük. A reakcióelegyet kétliteres elválasztótölcsérbe töltjük és vízzel és etiléterrel hígítjuk. A vizes fázist etiléterrel kétszer extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk. Vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 29,12 g cím szerinti terméket kapunk. d) N-benzil-2,6-diklór-anilin 100 ml-es háromnyakú gömblombikot mágneses keverőbei, vízhűtéses visszafolyatóhűtővel, fűtőköpennyel, valamint argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe 3,25 g (0,0677 mól, 50%) kálium-hidridet töltünk, etiléterrel kétszer extraháljuk, majd 62 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 10,0 g (0,0617 mól) 2,6-diklór-anilint és visszafolyatás közben 2 órán keresztül forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 10,6 g (0,0617 mól) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2-propanollal hígítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etiléterrel és vízzel kirázzuk. Az éteres fázist vízmentes kálipm-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 15,5 g cím szerinti terméket kapunk. e) N-(2,6-Diklór-fenil)-béta- t[(l-metil-ciklohexil)-metoxij-metil } -N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán•amin-hidroklorid (1:1) 100 ml-es háromnyakú lombikot mágneses keverővei, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, hőmérővel, adagolótölcsérre és szilikonolajos fürdővel látunk el. A készüléket összeszerelés közben argonbevezetéssel szárazon tartjuk. A reakcióedénybe 2,39 g (0,0498 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50 tömeg%-os olajos diszperzió formájában, kétszer vízmentes éterrel extraháljuk, 20 ml diglimben szuszpendáljuk és mintegy 20 mg kálium-hidriddel elegyítjük. A reakcióedényt szilikonolaj fürdőbe merítjük és 110-115 °C hőmérsékletre melegítjük és Thermowatch segítségével ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az adagolótölcsérbe 10,45 g (0,0415 mól) N-benzil-2,6-diklór-anilint és 13,64 g (0,0498 mól) l-[2-klór-3-)-l-metil-ciklohexil)-metoxi-propilj-pirrolidint töltünk, 22 ml diglimmel hígítjuk és mintegy 15 perc alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük. Reakclóelegyként ekkor narancssárga barnás szuszpenziót kapunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet két órán keresztül 110-115 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a felesleges hidrid elbontása érdekében 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a pezsgés abbamaradása után a diglimet forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A sötétbarna maradékot etiléterben oldjuk és vízzel háromszor, majd sós vízzel egyszer extraháljuk. Vízmentes káliunj-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 29,01 g nyersterméket kapunk sűrű vörösesbarna olaj formájában. A nyers olajat szi-198.032 5 10 1E 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
