198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 likagéllel töltött két Waters Prep 500LC oszlopra viszszűk, oldószerrendszer hexán-aceton 92:8.0,25 liter/perc áramlás mellett 500 ml-es frakciókat vészük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 8,89 g sűrű sárga olajat kapunk, amelyet 125 ml etil-acetátban oldunk és hidrogén-klorid gázzal savanyítunk. A kapott kristályokat szüljük, etiléterrel mossuk, levegőn szárítjuk. így 8,11 g sárgásbarna kristályos anyagot kapunk. Ezt metilén-klorid/etil-acetát elegyből átkristályosítva 6,59 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 172-181 °C. Elemanalízis: számolt: C 63,94% H 7,47% N 5,32%, talált: C 64,06% H 7,50% N 5,33%. 2. példa a) N-Benzil-m-anizidin Egyliteres háromnyakú gömblombikot mechanikai keverővei, argonbevezető és -elvezető feltéttel, gőzfürdővel és adagolótölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe argonatmoszféra alatt 21,4 g (0,447 mól) nátrium-hidridet töltünk 50%-os olajos diszperzió formájában, vízmentes etiléterrel* kétszer extraháljuk, majd 300 ml tetrhidrofuránban szuszpendáljuk. Hozzáadunk 100 mg káüum-hidridet, a szuszpenziót felforraljuk és részletekben 50 g (0,406 mól) m-anizidlnt adunk hozzá enyhe hidrogénfejlődés közben. Areakdóelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk (biborszínűvé válik), majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 30 perc alatt 69,4 g (0,406 mól) benzil-bromid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 25 ml vízzel hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat etiléterben oldjuk, vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 86,73 g vörös olajat kapunk, amejyet 1 x 20 cm-es Vigreaux kolonnán desztillálunk. így 41,24 g közel tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 176-185 °C/0,3 Hgmm. b) Alfa-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-1 -pirrolidin --etanol 92,53 g (1,0 mól) epiklórhidrin és 88,15 g (1,0 mól) neopentilalkohol elegyéhez kevertetés közben 0,26 g (O.OOljnól) ón-kloridot adunk. A reakcióhőmérséklet 60 °C értékre, majd néhány másodpercen belül 130 °C hőmérsékletértékre emelkedik. A reakdóelegyet 40 °C-ra történő lehűlésig kevertetjük, majd 71,12 (1,0 mól) pirrolidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 80 g 50%-os nátrium-hidroxid oldat és 80 g jég elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet fél órán keresztül 90 C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szerves fázist szárítjuk és vákuunjban bepároljuk. A kapott 181 g olajat desztilláljuk. így 136 g olajat kapunk, amelynek forráspomja 89-115 *C/0,25 Hgmm és amely állás közben kristályosodik. A termék tisztasága gázkromatográfiás vizsgálatok szerint 99,1%. ' c) l-[2-Klór-3-(2,2-dimetil-propoxi)-propil]-pirrolidin 107,7 g (0,5 mól) alfa-[(2,2-dimetil-propoxi)-metll ]-l -pirrolidin-etanol 100 ml száraz toluolban felvett oldatába jeges hűtés közben száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk 20,05 g (0,55 mól) felvételéig. Ezt az oldatot 10-15 °C közötti hőmérsékleten 109,4 g (0,525 mól) foszfor-pentaklorid 60 ml száraz toluolban felvett szuszpenziójához adagoljuk kevertetés és jeges hűtés közben argonatmoszfára alatt. Az adagolás befejezése utána jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 385 ml (4,5 mól) 45 tömeg%-os kálium-hidroxid oldat és 700 ml jég elegyéhez adjuk kevertetés közben, amelynek során a reakcióhőmérséklet 25-35 °C között marad. A kapott reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük, majd toluollal extraháljuk. A fázisok között nem elegyedő olajréteg keletkezik. Az olajat diklór-metánnal és vízzel kirázzuk. A diklór-metános és toluolgs fázist egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 84,3 g olajat kapunk, amelyet desztillálunk, és 76,63 g olajos terméket kapunk, amelynek forráspontja 65-86 °C/0,35 Hgmm. d) Béta-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-N-(3-metoxl--fenil)-n-(fenil-metil)-l-pirTolodin-etán-amin-(E)-2--buténdioát (1:1) 200 ml-es háromnyakú gömblombikot 125 ml-es adagolótölcsérrel, hőmérővel, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, mágneses keverővei, és szilikonolaj fürdővel látunk el. A készüléket szerelés alatt argon átöblítéssel szárazon tartjuk. A reakcióedénybe 3,38 g nátrium-hidridet adagolunk 60%-os olajos diszperzió formájában, amelyet etiléterrel kétszer extrahálunk, majd 64 ml diglimben szuszpendálunk, és hozzáadunk 30 mg kálium-hidridet. A reakcióelegyet 115 °C hőmérsékletű szilikonolaj fürdőbe merítjük és mintegy 105 °C hőmérsékletre melegítjük. Az adagolótölcsérbe 13,7 g (0,063 mól) N-benzil-m-anizidint és 17,7 g (0,064 mól) 2c. példa szerinti terméket adagolunk, majd 20 ml diglimmel hígítjuk, és 25 perc alatt kevertetés közben argonatmoszféra alatt a reakcióedénybe csepegtetjük. Az exoterm reakció hatására a reakcióelegy 120 °C hőmérsékletre melegszik. A reakcióelegyet 115 °C hőmérsékleten 1,75 órán keresztül melegítjük, majd újabb adag kálium-hidridet adunk hozzá. Ezután további egy órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 1,69 g 60%-os nátrium-hidridet (0,65 ekvivalens) adunk hozzá és további egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10 g (0,57 ekvivalens) 2c) példa szerinti terméket adunk hozzá és 2 és fél órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ekkor újabb 1,69 g nátrium-hidridet, egy csipet kájium-hidridet és 10 g 2c) példa szerinti vegyületet adunk hozzá 110 °C hőmérsékleten, és két órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az olajfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és mintegy 50 ml vízzel óvatosan hígítjuk. Ezután szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt állni hagyjuk. A reakcióelegyet forgó vákuumbepárlóban bepároljuk és a maradékot etiléterrel és vízzel "00 ml-es elválasztótölcsérben kiválasztjuk. A vizes fázist etiléterrel kétszer extraháljuk és az egyesített etlléteres fázisokat vízzel kétszer és sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 40 g nyersterméket kapunk szabad bázis 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
