198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az (I) általános képletű vegyületek anginára gyakorolt hatását kutyákon végzett miokardinális oxigén-felhasználási teszttel mértük. Miokardinális oxigén-felhasználási teszt Mindkét nembeli 8,4 és 12,3 kg testsúly Mongrel kutyákat (Haycock Farm, áuakertown, PA) pentobarbitál-nátriummal elaltattunk, és Harvard-féle pozitív nyomásrepirátorral (Model 607, Dover, MA) kapcsoltuk a vér pH és gáznyomás fiziológiai határokon belül való tartásához. Heparinnal töltött polietilén katétert vezettünk a jobb combartériába (PE-260) és a jobb átriumba (PE-180) a viszonylagos nyomás mérésére. A jobb combvénába heparinnal töltött polietilén katétert (PE-200) vezettünk a hatóanyag-infúzió céljára. Mellkas felmetszést hajtottunk végre a bal ötödik bordaközi tér felnyitásával. A bal körívű szívkoszorúér verőeret izoláltuk a körbevevő izomhüvelytől és elektromagnetikus áramlásmérőt (l.D. = = 2,0 mm, Gluod Statham Inc., Oxnard, CA) helyeztünk köré a szívkoszorúér véráram mérésére. Delmed intravénás katétert (18,5 ga. x 8 in.. Canton, MA) vezetünk a szívkoszorúér szinuszba egy 18 ga. tűvel végzett beszúrással, a szívkoszorúér vénába folyó vérből történő mintavételre. Az artériás oxigén mintát a combartériás katéterből vezettük. A teljes vér összes oxigéntartalmát Lex-02-Con-TL (lexington Instruments Corp., Waltham, MA) berendezéssel mértük. A miokardiális oxigénfelhasználást az artériás és szívkoszorúér szinuszban folyó vér oxigéntartalma közti különbségből és a bal körívű szívkoszorú verőeren áthaladó véráramból határoztuk meg. Ezt az eljárást gyakran alkalmazzák kalcium-antagonistáknak a miokardiális oxigén-felhasználásra gyakorolt hatásának mérésére számos állati modellen. Ezt az eljárást ismerteti például Jolly S. R. és Gross GJ.: Effect of FR 7534, A New Calcium Antagonist, On Myocardial Oxygen Demand Europ. J. Pharm. 54:289-293 /1979/ és Ono, H, Ohara, N és Hashimoto, K: Effect of an Anti-Anginal Drug, Perhexiline, on Myocardial Oxygen Consumption in Anesthetized Jap. Cir. J. 46:559- 567 /1982/, valamint Vater, W és Schlossmann, K: Effect of Nifedipine on the Hemodynamics and Oxygen Consumption of the Heart in Animal Experiments Jatene and Lichtlen, 3. International Adalat Symposium, New Therapy of Ischemic Heart Disease (Experta Medica, Amsterdam, Oxford, 33. oldal /Í975/). Az artériás vér pH-ját és gáznyomását Corning pH/vér gázanalizáló (Model 168, Medifield, MA) segítségével mértük. Az artériás és pitvari nyomást a megfelelő katéterekhez kapcsolódva Statham manóméterrel (P23D, Gould Inc., Oxnard, CA) mértük. A koronáriás véráram mérésére Gould-Statham elektromágneses véráramlásmérőt (Model SP2202, Oxnard, CA) alkalmaztunk. Az EKG II kivezetését folyamatosan mértük az állat testfelületén szubkután bevezetett rozsdamentes acéltűelektroda segítségével. Az EKG-t Grass-féle oszcillográfon (Model 7D, Quincy, MA) EKG pulzusmérő (Model 7P6C) és poligráf D.C. mérő (Model 7DAG) segítségével rögzítettük. Valamennyi egyéb változót, így az artériás nyomást, a jobb pitvari nyomást és a koronáriás véráramot Grass oszcillográfon mértük. A koronárvaszkuláris ellenállást az átlagos nyomások (artériás-jobb pitvari) különbsége és a bal körívű véráram hányadosaként számoljuk. A szívverést az EKG alapján 1 perces átlagból számítjuk. A vizsgált hatóanyagokból két dózist választottunk ki, hogy az állatoknál az artériás nyomás mintegy 10- 20%-os csökkenésében jelentkező vazodepressziós hatást váltsunk ki. A cél az volt, hogy a hatóanyagoknak megterhelt állapotban kiváltott csökkentő hatása közti különbséget kiegyenlítsük úgy, hogy az oxigénigénynek a szer hatására kiváltott változását ne a szimpatikus adrenerg rendszer közvetett aktiválásában mutatott különbségnek tulajdonítsuk. A hatóanyagok két dózisát egymás után adagoltuk 10 perces időtartam alatt (dózisénként 5 perc). Artériás és koronáriás szinusz vérmintákat vettünk kontrollként, valamennyi dózisnál az infúzió befejezésekor és 15 perccel a befejezés után. Ez idő alatt mértük az artériás és pitvari nyomást, a koroniáris véráramot a számolt vaszkuláris ellenállást és a szívverést. A mérési adatokból számoltuk a középértékeket és a középérték standard hibáját (SEM). A hatóanyaggal kiváltott változást a hatóanyag adagolása előtti kontrollértékkel hasonlítottuk össze és a Student-féle t-teszttel páros összehasonlítással analizáltuk. A csoportok közötti összehasonlítást a Student-féle t-teszttel páratlan összehasonlítással végeztük. A változásokat P =0,05 érték felett tekintettük szignifikánsnak. Az le. példa szerinti hatóanyag 0,025 és 0,50 mg/kg i.v. adagolásban 8 és 15%-kal csökkenti az artériás nyomást és jelentős mértékben növeli a miokardiális oxigénkínálat (igény hányadost, amikoris a koronáris véráram 80 és 22%-kal nő p L0.05). Gyógyszerkészítmény előállításához egy vagy több új hatóanyagot vagy annak sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverjük össze a szokásos módon. Hordozószerként az alkalmazott adagolás módtól függően számos anyag felhasználható. Orális adagoláshoz a szokásos gyógyászati készítményeket javasoljuk. Ilyen például folyékony orális készítmény, például szuszpenzió, elixir vagy oldat, amelyekhez hordozóként és egyéb segédanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj alkohol, ízesítőszer, tartósítószer, színezőanyag és hasonlók. Szilárd orális készítmény például por, kapszula és tabletta, amelynek hordozóanyaga és segédanyaga lehet keményítő, cukor, hígítószer, granulálószer, kenőanyag, kötésjavítóanyag, szétesést javító anyag és más hasonló segédanyag. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt orális adagoláshoz előnyösen tablettát vagy kapszulát alkalmazunk szilárd formában. Kívánt esetben a tabletta cukorbevonattal vagy bélben oldódást biztosító bevonattal látható el. Parenteráljs adagolás esetén hordozóanyagként alkalmazható steril víz, valamint egyéb segédanyagok, például oldódást javító anyagok vagy tartósítószerek. Injektálható szuszpenzió előállításához a megfelelő folyékony hordozót és szuszpendálószert, valamint hasonló anyagokat használunk. A gyógyszerkészítmények dózisegységenként, például 1 tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálban vagy hasonlóban, mintegy 5-1000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. 1. példa a- 1-Metil-l-ciklohexil-metanol 3 literes háromnyakú gömblombikot hőmérővel, mágneses keverővei, argonbevezető és -elvezető feltéttel és 1 literes adagolótölcsérrel látunk el, amely 922 ml 1,0 mól/liter tetrahidrofurános BHj-t tartalmaz. A 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
