198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 b) 1-(2.Klór-3-{ [triciklo-3,3,1,1,3-7]dec-l-il]-metií/j-propIl)-pirro1idin 51,83 g (0,175 mól) nyers, 1 la példa szerinti amlno-alkoholt 100 ml toluoíban oldunk és 6,4 g (0,175 mól) felvételéig hidrogén-klorid gázt vezetünk bele. Az oldatot 20 perc alatt kevertetés közben 5-15 °C hőmérsékleten 37,48 g (0,18 mól) foszfor-pentaklorid 100 ml toluoíban felvett elegyéhez adagoljuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet másfél órán keresztül keverte tjük. A kapott oldatot hűtés és kevertetés közben 134,6 ml 45%-os kálium-hidroxid oldat és 270 g jég elegvére csepegtetjük ügy, hogy a hőmérséklet 10-15 6C között maradjon. A reakcióelegyet 100 ml éterrel és 100 ml toluollal hígítjuk, félórán keresztül kevertetjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist éter/toluol 1:1 eleggyel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített kálium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 48,04 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. c) N-(2,6-Dlklór-fenil)-N-(fenil-metil)-alfa {[(tricik- Io[3,3,l,l3’7 ]dec-l-il)-metoxi]-metil}-l- pirrolidin-etán-amin-hidroklorid (1:1) 1,26 g (0,042 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid és kevés 35%-os olajos kálium-hidros és 80 ml száraz dig- Um elegyéhez 115-120 °C hőmérsékleten kevertetés közben 10,0 g (0,04 mól) N-benzil-2,6-diklór-anilin és 12,48 g (0,04 mól) 1 lb példa szerinti klór-amin 80 ml száraz diglimben készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 125 6C hőmérsékleten kevertetjük, majd óvatosan 5 ml metanolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. így 12,38 g sötét olajat kapunk, amelyet Water's Prep 500LC, oszlopon aceton/hexán 1:14 eleggyel tisztítunk. így 5,30 g olajat kapunk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk és metil-terc-butil-éter/etil-éter elegyből átkristályosítunk. így 3,75 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 164,5-166 °C. Elemanalízis a C3iH40Cl2N2O x HC1 összegképletre: számolt: C 66,01% H 7,33% Cl 18,86% N 3,97%, talált: C 65,95% H 7,34% Cl 18,87% N 4,95%. 12. példa N-(Ciklohexil-metil)-N-(2,6-diklór-renil-béta-[(2,2- -dime til-propoxi)-metil ]-1 -pirroUdin -etánamin (E)• -2-buténdioát-hidrát (20 25:2) . 500 ml-es háromnyakú gömblombikot vízhűtéses hűtővel, nitrogén bevezetővel, szárítócsővel, mechanikus keverővei, gőzfürdővel és adagolótölcsérrel látunk el. A reakcióedénybe nitrogénatmoszféra alatt 1,23 g (0,031 mól) nátrium-hldridet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában, vízmentes etil-éterrel kétszer extraháljuk, majd hozzáadunk 20 mg kálium-hidridet és 28 ml tetrahldrofurán. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt felforraljuk, majd 20 perc alatt 10,0 g (0,0278 mól) 4b példa szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A zöldes-sárga reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben barna iszapos termék keletkezik. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt 4,55 g (0,031 mól) dklohexán-karbonsav-klorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá, majd egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszféra alatt vlsszafolyatás közben kevertetjük. A tetrahldrofuránt vákuumban eltávolítjuk és nitrogén-atmoszféra alatt kevertetés közben gőzfürdőn 83 ml 1 mól/liter koncentrációjú tetrahldrofurános BH3-at csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a tetrahldrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gőzfürdőn felmelegítjük és óvatosan 300 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és víz és CH2C12 között megosztjuk. A CH2C12 fázist sós vízzel háromszor mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 11,94 g cím szerinti szabad bázist kapunk tiszta naracsszínű olaj formájában. Az olajat metanolban oldjuk és 1,0 ekvivalens (2,92 g) fumársawal kezeljük. A reakcióelegyet gőzfürdőn teljes oldódásig melegítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjpk és a maradékot hexánnal ötször eldörzsöljük. így üveges terméket kapunk, amelyet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 125 ml etiléterrel hígítjuk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd levegőn szívatással szárítjuk. így 6,10 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 °C hőmérsékleten 2 Hgmm nyomáson 2 órán keresztül szárítunk. így 6,06 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 °C. Elemanalízis (1 l/4fumarátx 1/10 H20): számolt: C 59,82% H 7,56% N 4,65% H20 0,30%, talált: C 59,89% H 7,66% N 4,44% HaO 0,32%. 13. példa a) l-[3-(l ,l-Dimetil-etoxl)-2-hidroxi-propil)-pirrolldln 100,0 g (1,35 mól) terc-butil-alkohol és 51,4 g (1,35 mól) epiklórhidrin és 240 ml xilol elegyéhez 50 dC hőmérsékleten kevertetés közben egyadagban 3,5 g (1,6 ml, 0,031 mól) ón(lV)-kloridot adunk, amelynek hatására a reakcióelegy az exoterm reakció következtében mintegy 100 “C hőmérsékletre melegszik. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 97 g 50%-os nátrium-hidroxid oldatot, 195 g jeget, majd 115,1 g (1,62 mól) pirrolidint. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, egy liter vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az ^teres oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 92,4 g olajat kapunk, amelyet 97„5-97 °C/0,075 Hgmm fonásponton desztillálunk. így 63,85 g cím szerinti terméket kapunk. % b) l-[2-Klór-3-(l,l-dimetil-etoxi)-propíl]-pirrolidin 34,7 g (0,167 ml) foszfor-pentaklorid 20 ml száraz toluoíban felvett szuszpenziójához argonatmoszféra alatt kevertetés és hűtés közben 31,93 g (0,159 mól) 1 -[3-(l ,1 -dimetll-etoxi)-2-hidroxi-propil]-pirrolidint és feleslegben mennyiségű hidrogén-klorid gáz 46 ml száraz toluoíban és 50 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 10-25 °r között maradjon. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet légköri hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet részletekben, kevertetés közben 122 ml 45%-os kállum-hldroxid és 230 g jég elegyéhez adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hőrriér-198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
