198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 klorid 14,31 g (0,045 mól) N-(2,6-dimetll-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-l-pirrolidin-etán-amin 100 ml száraz tetrahidrofuránban argonatmoszférában felvett oldatához 40 ml 1,5 mól/liter (0,06 mól) éteres metil-lítlum oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük, majd hűtjük és 20 °C hőmérsékleten cseppenként 7,69 g (0,045 mól) benzil-bromiddal elegyítjük. A reakcióele gyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és vízzel extraháljuk. A szerves fázist négyszer 3n sósavval extraháljuk. A fázisok között kivált szilárd anyagot szűrjük és így 5,3'g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt toluol/kloroform elegyben oldjuk, a kloroformot felforraljuk és az oldatot lehűtve a terméket kristályosítjuk. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban átkristályosítjuk. így 3,78 g terméket kapunk, amelyet másik adagból származó 1,23 g termékkel elegyítünk,és tetrahidrofurán/éter elegyből átkristályosítjuk. így 4,52 g világos sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 198-199 °C. Elemanalízis a C27H4 tClN20 összegképletre: számolt: C 72,86% H 9,28%Cl 7,97% N 6,29%, talált: C 72,94% H 9,33%Cl 8,03% N 6,28,6,26% 9. példa a) Béta-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-N-]3-(trifluor-metil)-fenil]-l-pirrolidin-ctán-amin 500 ml-es háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt 3,17 g (0,06 mól) 50%-os ásványi olajos nátrium-hidridet adagolunk. Az ásványi olajat éterrel eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ml száraz toluolban szuszpendáljuk és kevertetés közben 9,67 g (0,06 mól) 3-(trifluor-metil)-anilin adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd mintegy 90 °C hőmérsékletre hűtjük és kevertetés közben 14,03 g (0,06 mól) I -[2-klór-3-)-2,2-dimetil-propoxi)-propil-pirrolidin 20 ml száraz toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel négyszer és 3n sósavval hatszor extraháljuk. A szerves fázist 3n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,12 g olajat kapunk, amelyet acejon/hexán 19 eléggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 13,16 g olajat kapunk, amelynek tisztasága gázkromatográfiás vizsgálat szerint 89,5%. b) Béta-[(2,2-Dimetil-propoxi)-metil]-N-(fenil-metil)-N-[3-(trifluor-metiI)-fenil]-l-pirrolidin-etán-amin-hidroklorid 12,90 g (0,036 mól) béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-[3-(trifluor-metil)-fenilj-l-pirrolidin-etán•amin 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés és jég/etanol fürdőn történő hűtés közben argonatmoszféra alatt 32 ml 1,25 mól/liter koncentrációjú (0,04 mól) éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk. A hfitőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet fél órán keresztül kevertetjük. Ezután kevertetés közben 6,50 g (0,038 mól) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 100 ml éterrel hígítjuk és vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázist 3n sósavval négyszer extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 18,56 g olajat kapunk, amelyet éterben oldunk, 3n nátrium-hidroxid oldattal extrahálunk, szárítunk és vákuumban bepárlunk. így 14,74 g olajat kapunk, amelyet sziUkagélen aceton/hexán 1:14 eleggyel Kromatográfiásan tisztítunk. így 5,76 g olajat kapunk, amelyet toluol/éter elegyben hldrokloridsóvá alakítunk és hexánból átkristályosítunk. így 5,79 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 163,5-165 °C. Elemanalízis a C2«H3«CIFjN20 összegképletre: számolt: C 64,38% H 7,48% Cl 7,31% N 5,78%, talált: C 64,45% H 7,52% Cl 7,35% N 5,78%. 10. példa Béta-[(2,2-Dimetil-l-propoxi)-metil]-N-fenil-N-(fenil-metil)-1 -pirrolidin-etán-amin-(E)-2-buténdioát (1:0 9,16 g (0,05 mól) benzii-anilln, 1,44 g (0,06 mól) nátrium-hidrid és kevés ásványolajos kálium-hidrid és 100 ml száraz toluol elegyéhez argonatmoszféra alatt, kevertetés közben 95 ®C hőmérsékleten 12,86 g (0,055 mól) 2c példa szerinti terméket csepegtetünk. A reakcióelegyet 60 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és éterrel és vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. így 20,80 g olajat kapunk. 11,98 g olajat 50 ml száraz toluolban oldunk és a felesleges benzil-anilin lekötése érdekében 2,55 g (0,0255 mól) borostyánkősav anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 7 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, 75 ml éterrel hígítjuk és hárorpszor 75 ml 25%-os kálium-hidroxiddal extraháljuk. így 13,20 g olajat kapunk, amelyet golyós hűtőn ,160-190 °C/0,I5 Hgmm forrásponton desztillálunk. így 12,64 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 2-%% acetont tartalmazó hexánnal kromatografálunk. így 6,43 g olajat kapunk (gázkromatográfia szerint 0,08% alfaizomer és 98,9% béta-izomer). Az olajat fumársóvá alakítjuk izpropanolban és hexánból átkristályosítjuk. így 7,16 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 116-119,5 °C. Elemanalízis a C2»H4oN205 összegképletre: számolt:C 70,13% H8,12%N5,64% Talált: C 70,20% H 8,16%N 5,64%. 11. példa a) Alfa- {. [(Triciklo[3,3,l ,1, }dec-l-ll)-metoxi]-metilj-l -pirrolidin-etanoí 33,25 g (0,2 mól) 1-adamantán-metanol és 18,15 g (0,2 mój) epiklórhidrin 30 ml xilolban felvett oldatához 55 °C hőmérsékleten kevertetés közben egy adagban 0,65 g (0,0025 mól) ón(IV)-kloridot adunk. A reakcióelegy az exoterm reakció hatására mintegy 140 °C hőmérsékletre melegszik, majd egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 15,29 g 50%-os nátrium-hidroxid oldat és 30 g jég elegyét adjuk hozzá. Ezután 14,22 g (0,2 mól) pirrolidint adunk a reakcióelegyhez és gőzfürdőn másfél órán keresztül kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml éterrel hígítjuk. A kapott oldatot vízzel és 3n -'sav oldattal extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk, ^szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 51,83 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
