198030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol- és benzotiofén származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kantunk. A nyers terméket forró diklór-metánban (200 ml) oldottuk fel, leszűrtük és a szűrletet szilikagél oszlopont (0,2 0,5 mm, Merck, 25 g) vezettük keresztül. A megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk, így 3,4 g fehér szilárd anyagot kaptunk. Aceton :éter elegyéből való átkristályosítás után tiszta tieno-[2,3-f]-l ,3-benzodioxol-6-karbonitrilt kaptunk. Op.: 179 180 °C. B.) N-Hidroxi-tieno[2,3-f]-l ,3-benzodioxol-6- -karboxamidin hidroklorid előállítása A 2 B.) példában leírt módon tieno[2,3-f|-l ,3- -benzodioxol-6-karbonitrilt N-hidroxi-tiono[2,3-f)-1 ,3-benzodioxol-6-karboxamidin hidrokloriddá alakítottunk át. Szabad bázis: op.: 229- 231 °C (bomlik). Hidroklorid: op.: 200 203 °C (bomlik). 5. példa N'-Hidroxi-N1 -metil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidon hidroklorid előállítása 0,40 g nátrium fémet kis részecskékre vágtunk, majd 30 ml metanolhoz adtuk keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Mikor a fém nátrium teljes mennyisége feloldódott, az oldathoz 30 ml metanolban oldott 1,45 g N-metil-hidroxil-amin hidrokloridot adtunk. 30 perc elteltével a nátrium-kloridot leszűrtük és a szűrletet 4,0 g 5,6-dimetoxi-benzofb]tiofén-2-karbonitrilhez adtuk. A kapott oldatot kevertük és 5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot durva szilícium-dioxjd oszlopon (0,2- 0,5 mm, Merck, 150 g) eluáltuk keresztül diklór-metán és metanol 85:15 térfogatarányű elegye segítségével. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk, így 3,6 g N'-hidroxi-N1- -metil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2 -karboxainidint kaptunk fehér szilárd anyag formájában. A szabad bázist 25 ml etil alkohol és diklór-metán (25 ml) oldottuk, majd 200 ml vízmentes étert adtunk hozzá, és az oldatot sósavgázzal telítettük. A kicsapódott sárga szilárd anyagot leszűrtük és etil-alkoholból átkristályosítva 2,9 g N1 -lüdroxi-5,6-dimetoxi-N' -metil-benzi[b]tiofén-2-karboxamidin hidrokloridot kapunk. Op.: 237-241 °C (bomlik). 6. példa A) 5,6-Dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxaldehid előállítása 2,0 g 5,6-Dimctoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonitrilt szuszpendáltunk40 ml vízmentes toluoiban nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyet -5 °C-ra hűtöttük és diizobutil-alumíninm-hidrid toluolos oldatát adtuk hozzá cseppcnként (1,5 mól, 13 ml). 30 perc eltelte után az oldathoz 5 ml metanolt adtunk, majd 1 M sósavba (200 ml) öntöttük és 1 5 percig kevertük. A kapott oldatot 4x100 ml diklór-metánnaí extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, sós vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott 1,6 g narancsszínű maradékot diklór-metán/éter oldószerelegyből átkristályosítva 5,6- -dimetoxl-benzo[b|tioféri-2-karboxaldehidet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op : 155 156 C. B) 3-(5,6-Dimctoxi-benzo(h]tiofén-2-il)-2-propén-nitril előállítása Ciano-metilén-(trifenll-foszforán)-t S.Trippettés D. M. Walker (J.C.S., 1959, 3874-3876) és S.S. Novikov és G.A. Shvekhgeímer (C.A., 1961, 55, 13353 g) módszere szerint állítottunk elő. 8,14 g 5,6-dimetoxí-benzo[bJtiofén-2-karboxaldehid és 22,06 g (ciano-metilén)-(trifenil-foszforán) elegyét 270 ml vízmentes toluoiban kevertük és 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk, és a maradékot 50 ml diklcr-metán és 50 ml toluol elegyében oldottuk fel. Az oldatot durva szilicium-dioxiddal (0,2—0,5 mm, Merck, 600 g) töltött oszlopon vezettük keresztül. Az oszlopot toluol stíl-acetát 4:1 tf. arányú elegy ével eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk, és a maradékot diklór-metándietil-éter elegyéből átkristályosítva tiszta 7,56 g mennyiségű (E)-3-(5,6-dimetoxi-benzo[b]tfofén-2-il)-2-propén-nitril kaptunk. Op. 154 158 °C. C .) N-Hidroxi-3-(5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-il)-•prop-2-én-arnfdin hidroklorid előállítása A 2. példa szerinti módon eljárva (E)-3-(5,6-dímetoxi-benzo[b]tiofén-2-ll)-2-propén-nitril (E)-N-hidroxl-3(5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-il)-prop.2-én-amidin ’íidrokloriddá alakítottunk át. Op. 188 -198 °C (bomlik). 7. példa A.) 4-Klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonsav előállítása 165,0 g 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-merkapto-akrilsavat (Tetrahedron, 1969, 25, 2781-2785) 800 ml vízmei tes dioxánban oldottunk és az oldatot 60 °C-on kevertük. Az. oldathoz, ezután 700 ml szén-tetrakloridhan oldott 87 g klórt adtunk 30 perc alatt. További 45 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot acetonnal dörzsöltük el. A kapott halványsárga szilárd anyagot leszűrtük és 65 °C hőmérsékleten megszárítottuk. így kb. 1:1 arányú elegyét kaptuk 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonsav és 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]tíofén-2-karborsavnak. A 113 g nyersterméket etanolban (850 ml) szuszpendáltuk, és az elegyet kevertük, majd 5 percen keresztül sósavgázt vezettünk bele. A kapott szuszpenziót 5 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A kristályos maradékot szilícium-dioxldon kromatografáltuk (0,2-0,5 mm, Merck, 1,5 kg) eluensként toluolKttilacetát 19:1 tf. arányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk, így 35 g 4-klór-5,6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karbonsav-etll-és? tért kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Ennek egy részét diklór-metánrmetanol elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja 124-126 "C volt. 29,5 g 4-Klór-5,6-dtmetoxi-benzo[b]tiofén-2-karbonsav etil-észtert szuszpendáltunk 450 ml metanol, 75 ml víz és 20,4 g kálium-karbonát elegyében nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, majd lehíltöttük és 2,5 liter sósavas (5 mól, 50 ml) vízbe öntöttük. A kapott fehér anyagot leszűrtük és 65 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítottuk, így 4-klór-5,6-dimetoxibenzo[b]tiofén-2-karbonsavat kaptunk (26,8 g). Ennek egy részét diklór-metán rmetanol elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja 267-270 °C volt. 68.030 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
