198030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol- és benzotiofén származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 csoportot értünk, ahol az alkil-rész jelentése a fentiekben megadott. Az Ki definíciójában megadott halogénatom előnyösen jók, bróm, klór és fluoratoniol értünk. A legelőnyösebb halogénatomok a klór- és brómatom. A találmány szerinti vegyületeket orálisan, helyileg vagy parenetrálisan adagolhatjuk betegeknek, előnyösen 0,01 és 50 mg/testsiíly kg napi dózisban, üzen célból a találmány szerint előállított vegyületeket orális, helyi vagy parenterális kezelés céljára alkalmas készítménnyé alakíthatjuk, például tablettává, kapszulává, oldattá, szuszpenzjóvá, emulzióvá, pasztává vagy spray-vé. Ezek közül az orális adagolási forma a legelőnyösebb. A leghatékonyabb inotrópikus vegyiiletek azok az (í) általános képlett) vegyületek, melyek képletében legalább két Rj szubsztituens - melyek jelentése hidroxil- vagy alkoxi-csoport — van jelen, vagy amelyeken legalább egy metilén-dioxi-csoport van jelen az Rí szubsztituens helyén. Ezek közül a dimetoxi- vagy a metoxi-hidroxi-szuhs/.titúció a legelőnyösebb. Ezenkívül azok az előnyös (l) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése -CH-. Az (I) általános képletben jelenlévő Rj csoportban a nitrogén- és a szénatom között jelenlévő kettős kötés helyzete nem határozható meg pontosan a 2. ábrán jelölt egyensúly miatt. A találmány szerint előállított (1) általános képlett) vegyületekben azok az R3 képletű csoportok előnyösek, ahol amid-esoport van jelen, különösen az N-hidroxi-karboxamidin-csoport. n előnyös jelentése 0 vagy I. 1. példa 5,6-Dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karboxamid előállítása 68,8 g 5,6-dimetoxj-benzo[b]tjofén-2-karbonsav, 350 ml vízmentes toluol, 126 ml tionil-klorid és 1,75 ml piridin elegyét reflux-feltét alatt forraltuk 4 órán keresztül. A kapott elegyet lehűtöttük, szárazra pároltuk vákuumban, és a kapott anyagot vízmentes tollúdban (3 x 250 ml) tisztítottuk. A kapott nyers savkloridot 160 ml dioxánban szuszpendáltuk, majd jégfürdőn lehűtöttük és 33 tömegé-os 900 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldattal kezeltük. Az így kapott szuszpenziót 2 órán keresztül kevertük, majd leszűrtük, vízmentes kalcium-kloridon szárítottuk 60 °C hőmérsékleten. így 62,5 g 5,6-dimctoxi-benzo|b)tiofén-2-karbonsavamÍdot kaptunk barna szilárd anyag formájában. Op.: 211 213 °C. 2. példa A.) 5,6-Dímetoxi-benzo[b]tiofén-2-karhonitril előállítása 65 g 5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidot 325 ml piridinben szuszpendáltunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és cseppenként 185 ml trifiuor-ecetsav-anhidridet adtunk hozzá. Eközben a belső reakció hőmérsékletet 10 °C'alatt tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertettük, majd lehűtöttük és 170 ml vizet adtunk hozzá cseppenként, miközben a belső hőmérsékletet 30 °C hőmérséklet alatt tartottuk. A reakcióelegyet 800 ml vízzel hígítottuk, kevertük, és a kapott szilárd anyagot leszűrtük. Vákuumban szárítottuk vízmentes kálcium-klorid fölött 60 °C hőmérsékleten. A nyersterméket aceton-éter elegyéböl átkristályosítva, 5,6-dimetoxi'benzo[b]tiofén-2-karbonitrilt kaptunk fehér sziláid anyag (47 g) formájában. Op.: 1 25 i’. B.) N-Hidroxi-5,6-dinietoxi-bcnz.o[b]tiofén-2- -karboxarnidon előállítása 1,86 g fém nátriumot apró részecskékre vágtunk és 30 ml metanolhoz adtuk keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Amikor az összes nátrium feloldódott, a forró oldathoz 40 ml metanolban oldott 5,65 g hidroxil-amin-hidrokloridot adtunk. 1 óra elteltével a nátrium-kloridot leszűrtük, és a szűrletet 6,0 g 5.6-dimetoxi-benzo[b]-tiofén-2-karbonitrilhez adtuk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten kevertük 3 órán keresztül, majd lehűtöttük, 400 ml vizet adtunk hozzá, kevertük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrtük és megszárítva 6,74 g N-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzo|h]tiofén-2-karboxamidii)t kaptunk. Op. 216 219 °C (bomlik). A szabad bázist I 20 ml metanolban oldottuk fel, az oldatot kevertük, majd sósav gázzal telítettük. 5 perc elteltével az oldatot bepároltuk, étert adtunk lio/zá, és a kapott fehér szilárd anyagot szűrtük. Metanol/éter 1 .2 térfogatarányú elegyéböl való átkristályosít ás után tiszta (6,8 g) Nhidroxi-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofén-2-karboximjdamidot hidrokloridot kaptunk. Op.: 203 210 °C. A mezilát-só olvadáspontja 211 212 °C. 3. példa A. ) 5,6-í)íhidroxi-bcnzofb]tiofén 2-karbonitril előállítása 9,0 g 5,6-Dimetoxi-benzofb)tiofén-2-karbonitrilt oldottunk 135 ml diklór-metánban, majd az oldatot kevertük és -70 DC hőmérsékletre hűtöttük. Ezután durva szilíciuni-dioxidon (0,2-0,5 mm, Merck, 50 g) eluáltuk keresztül acetonJiexán 1:1 térfogatarányú elegye segítségével. A megfelelő frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk és aceton n-hexán elegyéből átkristályosítva 7,5 g 5,6-dihidroxi-benzo[bJtiofén-2-karbonitrilt kaptunk. Op.: 229 230 °C. B. ) N,5,6-Trihidroxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidin-hidroklorid előállítása A 2B.) példában leírt módon 5,6-dihidroxi-benzofb]tiofén-2-karbonitrilt N-5,6-trihidroxi-benzo[b]tiofén-2-karboxamidon hidrokioriddá alakítottunk. Szabad bázis, op ; 188 190 °C (bomlik), llidroklorid, op.; 200 205 °C (bomlik). 4. példa A.) Ticno[2,3-f]-l ,3-benzodioxol-6-karbonitril előállítása 12,36 g elporított kálrium-liidroxid és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten kevertük 5 percen keresztül, majd 5,25 g 5,6-dihidroxi-benzo[b j-tiofén-2-karbonitrilt adtunk hozzá. I perc elteltével 4,4 ml dijód-metánt adtunk az elegyhez és a szuszpenziót 75 percig kevertettük. Ezután 2,2 ml di-jódnetánt adtunk h< /á. További 30 perc elteltével a ■ eakcióelegyet 50Ü ml vízhez öntöttük, és 2x100 ml itil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, 2 mólos sósav oldattal mostuk, ezután telített nátrium-klorid oldattal mostuk. Szárítás és az oldat bepárlása után barna kristályos maradékot 98.030 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
