198030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol- és benzotiofén származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Á találmány tárgya eljárás a? új (I) általános képlett! benzotiazo! és ben/otjofén származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyilletek kardiotóniás aktivitással rendelkeznek. X jelentése nitrogénatom vagy =C-R4 általános képletű csoport, amely csoportban R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkílcsoport, és abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, akkor , Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 2, n értéke 0, R3 jelentése (a) vagy (e) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, és abban az esetben, ha X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, akkor Rí jelentése halogénatoni, 1 -6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil- vagy aminocsoport, vagy két szubsztituens együttesen metilén-dioxi-csoportot alkothat, m értéke 1,2,3 vagy 4, n értéke 0 vagy I, R3 jelentése (a), (c) vagy (e) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alki lesöpört. A találmány szerinti eljárás révén az (I) általános képletű vegyiiletek gyógyászatiig alkalmas sóit is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek kardiotóniás aktivátással rendelkeznek, igen jelentős mértékben képesek a szívizom kontrakciók erejét és energiáját növelni (pozitív inotrópiás hatás). Az (1) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen használhatunk fel egy (llj általános képletű vegyületet, amely képletében Rlf n és X jelentése a fentiekben megadottal megegyezik. Az olyan(I) általános képletű vegyöleteket, melyek képletében R3 jelentése (a) vagy (e) csoport, X jelentése nitrogénatom =C-R4 általános képletű csoport, R4, Rj, m és n jelentése a fentiekben megadott - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R), X, m és n jelentése a fentiekben megadott — vagy ennek sav-halogenidjét vágy savanhidridjét ammóniával vagy hidroxil-aminnal reagáltatjuk, vagy hidroxil-amin helyett annak reaktív származékát is alkalmazhatjuk, ahol a hidrogénatomot egy reaktívabb csoporttal, például egy alkálifém-ionnal helyettesítjük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében R3 jelentése (b) általános képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, vagy =C-R4 általános képletű csoport, és Rt, R4, Rs m és n jelentése a fentiekben megadott - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű nitrilt, melynek képletében Rtl X, m és n jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel, mely képletben Rj jelentése a fentiekben megadott, vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk szokásos módon. Az (V) általános képletű vegyülct reaktív származékán olyan vegyületeket értünk, amelyekben a njtrogénatomon lévő hidrogén egy reaktívabb csoporttal, például egy alkálifém-ionnal vagy helyettesítve. A (IV) általános képletű nitrilt a megfelelő (II) általános képletű karbonsavból szokásos módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a karbonsavat a megfelelő karboxamiddáalakítjuk, majd a karboxamidot dehidratáljuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melynek képletében R3 jelentése (c) képletű csoport, X jelentése =C-R4 általános képletű csoport, és Ri, R*, m és n jelentése a fentiekben megadott - előnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű aldehidet - amely képletben R,, fn és x jelentése a fentiekben megadott ~ amino-guanidinnal vagy ennek sójával kondenzálunk. A (VI) általános képletű aldehidet többféle módon előállíthatjuk. Például az aldehidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat ismert módszerrel redukálunk. A (VI) általános képletű aldehidet úgy is szintetizálhatjuk, hogy a (IV) általános képletű megfelelő nitrilt enyhe redukálószerrel redukáljuk, például egy férni idriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel. A (II) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok ismert módszerekkel előállíthatok. A mellékelt l/a ábrán bemutatjuk olyan (II) általános képletű vegyület előállítását, ahol n jelentése 0. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (II) általános képletű karbonsavat, ahol n jelentése 0, a megfelelő aldehiddé (n = 0) konvertáljuk, majd a kapott aldehidet a megfelelő foszfonát-iliddel reagáltatjuk. A fenti Wittig reakció során a szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. Megfelelő foszfonát-ilidek, például a ciano-metilén-trifer il-foszforán, karboxi-metilén-trifenjl-foszforán és a megfelelő alkilészterek, a 3-ciano-2-propén(2)-ilidén-trifenil-foszforán. Szükség esetén a Wittig reakció révén kapott nitrilt a megfelelő amjddá vagy karbonsavvá alakíthatjuk. A benzol-gyűrűn jelenlévő szubsztiteuns már a kiindulási termékben jelen van. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek btzikus karakterűek, szabad bázis savaddiciós só formájában állíthatjuk elő. Kívánt esetben azonban a szabad bázist a sóból is előállíthatjuk, például egy alkáli-vegyülettel való reakcióval vagy egy ioncserélő segítségével, míg a szabad bázist egyszerű módon savaddicics sóvá alakíthatjuk. Gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sók alatt például a sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, gíikolsavvai, maleinsavval, fumársavval, malons.ivval. borostyánkősavval, szalicilsavval, benzoesavval és metán-szulfonsavval képzett sókat értjük. A savas természetű (l) általános képletű vegyületeket fémsóvá, előnyösen egy alkálifémsóvá, például nátriun sóvá alakíthatjuk. Az R|, R4 és Rs definíciójában megadott 1- 4 szénatomos alkilcsoporton előnyösen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoportot értünk. 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporton olyan alkoxi-198.030 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
