198025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf benzimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lános képletű vegyületet olyan savas oldatban oldunk vagy állítunk elő, amelynek a pH-értéke kisebb,mint körülbelül 3. Előnyös oldószer erre a célra a tömény sósav, foszforsav, propionsav, ecetsav és hangyasav. Különösen előnyös a tömény hangysav, Az oldatot azután 8 körüli pH-értékig meglúgosítjuk egy olyan oldat alkalmazásával, amely egy stabilizáló polimer, Így egy cellulóz-származék stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A lúgosítás során ügyelünk arra, hogy ne okozzuk a vegyület kiválását. A savas oldatot bármilyen erős bázissal meglúgosíthatjuk, például amtnóniumhidroxid vagy nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos (így metanolos) oldatával. Előnyösen vizes ammóniumhdiroxld vagy nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos (Így metanolos) oldatával. Előnyösen vizes ammóniumhidroxid- vagy nátriumhidroxid-oldatot használunk. A stabilizáló polimer előnyösen valamely cellulóz-származék, különösen előnyösen metil-cellulóz vagy nátrium-karboxi-metil-celiulóz, célszerűen mettl-cellulóz. A kapott bázikus oldatot ezután megsavanyítjuk a benzimidazol vegyület minimális oldhatóságának megfelelő pH-értékig, amely körülbelül 4—5 között van, A bázikus oldatot bármilyen tömény savval megsavanyíthatjuk, előnyösen tömény hangyasavat használunk. A kapott oldatot ezután az amorf készítmény a^gregálódásáig és kiválásáig keverjük, majd elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%os hangyasavban oldunk, lassan (például 60 ml/perc körüli adagolási sebességgel hozzáadjuk 30 g nátriumhjdroxjd és 0,02 g metil-cellulóz 5 liter vízzel készített oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, hogy ne kerüljön levegő az oldatba. Körülbelül 17 ml tömény hangyasavat adunk az oldathoz keverés közben 4-5 közötti pH-érték eléréséig. Az oldatot addig keverjük, amíg a stabilizált amorf oxfendazol ki nem válik. A csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon találmány szerinti stabil amorf készítményt kapunk. A találmány szerinti második módszernél egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét és az (1) általános képletű vegyületet előnyösen 3-nál kisebb pH- értékű savas oldatban oldunk. Oldószerként előnyösen tömény sósavat és hangyasavat, különösen előnyösen tömény hangysavat használunk. Az oldatot ezután porlasztva szárítjuk, és így a találmány szerinti stabilizált amorf készítményhez j utunk. PéldáuLJO g kristályos oxfendazolt és 0,02 g MethocerK' A-15öt 20 ml 95-97%-os hangyasavban oldunk, és az oldatot porlasztva szárítjuk. Ilyen módon stabilizált amorf oxfendazolt kapunk. A fentebb ismertetett találmány szerinti módszereket az (1) általános képletű vegyületek keverékeinek felhasználásával is kivitelezhetjük. Ezeknél a módszereknél környezeti hőmérsékleten és nyomáson dolgozhatunk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (A) 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%-os hangyasavban oldunk. A kapott oxfendazol-oldathoz 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter desztillált vízzel készített oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, hogy elkerüljük levegő bevitelét és az anyagkiválást. Tömény hnngyasavat adunk gyorsan az oldathoz keverés közben, 4 -5 közötti pH^érték eléréséig. A kapott oldatot az amorf oxfendazol aggregálódásig keverjük, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. A fenti eljárást követve amorf oxfendazol mintákat készítünk, és finomra őröljük őket. A diffraktogrammokat Nicoiet Model 12 röntgen diffraktométerre! vesszük fel.CuK ,r sugárzást használva (pásztázás 3 30° között, 20, fenesszélesség 0,05°, lépésidő 2 s). 0,016-os mintalemezícét használunk. A mintát a lemezkére helyezzük és üveglemezzel lesimítjuk. A beütések számát a háttérhez képest számítógépes analízissel kapjuk meg. A 10 és 20° 20 közötti maximumok alatti teljes terület nagyságát hasonlítjuk össze az amorf oxfendazol és a kristályos oxfendazol esetén, Amorf oxfendazol esetén a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos oxfendazolnáí mért területnek. (B) 10 g kristályos RS-8852 vegyületet 20 ml 95- 97%-os hangyasavban oldunk, az oldathoz 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készült oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, hogy elkerüljük a levegő bevitelét és a csapadékképződést. Tömény hangyasavat adunk ezután az oldathoz keverés közben 4-5 közötti pH-érték eléréséig. A kapott oldatot az amorf RS8852 aggregálódásáig keverjük, a kivált anyagot vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. A fenti eljárást követve amorf RS-8852 mintákat készítünk, és finomra őröljük őket. A diffraktogrammókát Nicoiet Model 12 röntgen diffraktométerrel vesszük fel, CuK .<• sugárzást használva (pásztázás 3-30° között, 20j iepésszélesség 0,05°, lépésidő 2 s). 0,016-os mintalemezkét használunk. A mintát a lemezkére helyezzük és üveglemezzel lesimítjuk. A beütések számát a háttérhez képest számítógépes analízissel kapjuk meg. A 10 és 20° 20 közötti maximumok alatti teljes terület nagyságát hasonlítjuk össze amorf RS-8852 és kristályos RS-8852 esetén. Az amorf vegyületnél a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos anyagnál mért területnek. (C) Hasonló módon járunk el, mint a fenti (A) vagy (B) pontban, azonban az oxfendazol helyett albendazolt, oxibendazolt, fenbendazolt vagy más benzímidazol-származékot használunk. így a megfelelő amorf vegyületeket kapjuk, amelyek röntgendiffrakciós képésben a maximumok alatti terület a kristályos vegyületnél mért területnek még a 10%-át sem éri el. 2. példa (A) 67,94 g kristályos oxfendazolt 95%-os hangyasavban oldunk. Lassan hozzáadjuk 203,9 g nátriumhidroxid 33,3 liter desztillált vízzel készített oldatá-. nak és 676 ml 5%-os metil-cellulóz-oldatnak az elegyét, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, figyelve arra, hogy elkerüljük a levegő bevitelét és a csapadékképződést. Tömény hangyasavat adunk ezután az oldathoz keverés közben, 4-5 közötti pH-érték eléréséig. A kapott oldatot az amorf oxfendazol aggregálódásáig keverjük, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk, 1%-os metil-cellu-198.025 5 10 15 20 25 30 35 4Ó 45 6o 55 60 6
