198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ként): 6= 1,83 (tn) 2H, 2,59 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,1- -3,6 (ni) 4H, 3,7 (s) 5H, 6,88 (d) 2H, 7,29 (d) 2H, 7,43 (s) 1H, 7,6 (s) 2H, D2O val cserélhető, 7,7-8,0 (ni) 2H, D2 O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D3 O-val cserélhető, ppm. 100. példa N2 -BenzoU-N1 [3-(4-imidazolil)-propil]-N3 - -[2-(N-benzi]-N-fenil-amino)-etil]-guanidin /(100) képletű vegyidet/ 3,48 g (10 mmól) N1 -benzoil-N2 -[3-(4-imidazolil)-propilj-O-fenil-izokarbamidot és 2,25 g (10 mmól) N-benzil-N-fenil-etilén-diamint 50 ml etanolban 17 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot etil-aceíát/etanol (80:20) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. A fő frakció betöményítése után 3,14 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen szilárd anyag formájában. Átkristályosítás után (acet-ecetészter/etil-acetát) az anyag op.-ja 148,1- -149,5 °C. C3 9 H3 2 N6 O (480,62). ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,88 (m) 2H, 2,63 (t) 2H, 5,20 (t) 2H, 3,58-3,72 (m) 4H, 4,59 (s) 2H, 4,8 (széles) 3H, D2O- val cserélhető,'6,50—7,58 (m) 15H, 8,04—8,21 (m) 2H, ppm. 101. példa N1 -[3-(4-Imidazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid 1(101) képletű vegyidet/ 1,60 g (3,3 mmól) N? -Benzoil-N1 -(3-{4-imidazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil -N-fenil-amino)-etil]-guanidint (100. példa) 30 ml koncentrált sósavval 14 órán át forralunk. Lehűtés után a reakdóelegyet harmadrészére töményítjük be, és a kapott vizes oldatot háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot kétszer 20 ml etanolban felvesszük, majd ismét betöményítjük. Az így visszamaradó anyagot ezután abszolíít etnaolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,2 g (57%) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen, higroszkópos szilárd anyag formájában. C22H3IC13N6 (485,89) 1H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 1,79-2,20 (m) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,32 (t) 2H, 3,60 (m) 2H, 4,13 (t) 2H, 4,83 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, D5O-val cserélhető, 7,28-7,90 (m) 11H, 9,02 (s) 1H, ppm. f 102. példa N1 -[3-(4-lmldazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(4-fluor-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(102) képletű vegyület/ A 101. példa szerint járunk el. C22 HjoOjFN« (503,88). 1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6« 1.80-2,21 (m) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,30 (t) 2H, 3,59 (m) 2H, 4,12 (t) 2H, 4,83 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, 7,14-7,86 (m) 10H, 9,01 (s) 1H, ppm. 103. példa N1 -[3-(4-lmidazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(4-klór-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(103) képletű vegyület/ A 101. példa szerint járunk el. CjjHaoCUNe (520,33). ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 8= 1,79-2,18 (m) 2H, 2,87 (t) 2H, 3,31 (t) 2H, 3,58 (m) 2H, 4,11 (t) 2H, 4,81 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, 7,24-7,89 (m) 10H, 8,99 (s) 1H, ppm. 104. példa N‘ -[3-(4-lmidazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(4-bróm-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(104) képletű vegyület/ A 101. példában leírtak szerint járunk el. C2iH30BrCl3N6 (564,78). ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,81-2,20 (m) 2H, 2,87 (t) 2H, 3,28 (t) 2H, 3,56 (m)2H, 4,12 (t)2H. 105. példa N-[3-(lmidazol4-ii)-propil]-N’-[2-(2- -tenil-tio)etil]-guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N’-[2-(2-tenil-tio)-etil]-tiokarbamid /(105a) képletű vegyület/ 1,73 g (10 mmól) 2-(2-Tenil-tio)-etil-amint és 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 30 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajos anyagot éterrel kikristályosítjuk. Kitermelés: 3,06 g (91%), op.: 85 °C (éter). Elemanalízis a Ci5Hl6N2OS3 (336,5) képletű vegyilletre: számított: C: 53,54, H: 4,79, N: 8,32%, mért: C: 53,54, H: 4,79. N: 8,17%. MS m/z (rel. int. /%/): 336 (M*, 1), 239 (94), 105 (951,97(100). ‘H-NMR adatók (CDd3, TMS belső standardként): 8= 2,84 (t) 2H, 3,91 (dt) 2H, 4,03 (s) 2H, 6,9- -7,05 (m) 2H, 7,24 (dd) 1H, 7,53 (m) 2H, 7,62 (m) 1H, 7,86 (m) 2H, 9,06 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 10,98 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. b) S-Metil-N-[2-(2-tienü-tio)-etil]-izotiourónium-jodid /(105b) képletű vegyület/ 2,52 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-[2-(2-tenil-tio)-etilj-tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml elegyében 40 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot éterben felveszszük, háromszor vízzel mossuk, a szerves fázist nát198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32
