198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 IM, 4,15-4,43 (m) 3H, 4,56 (in) 1H, 6,84 (d) 1H, 7,3 7,7 (m) 711, 7,75-7,9 (m) 3H, 8,27 (m) 1H, 9,15 (s) 111, Dj O-val cserélhető, 11,17 (m) 1H, Dj 0-val cserélhető, ppm. b) N-[2-Hidroxi-3.(l -naftoxi)-propil]-tio-karbaniid /(53b) képletű vegyidet/ 2,85 g (7,5 mniól) N-benzoil-N’-[2-hdiroxi-3-(l-naftoxi)-propil]-tiokarbaiTiidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol elegy ében 60 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kiváló anyagot vízzel mossuk, és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,82 g (88%) színtelen kristályos anyag, op.: 158 C. Elemanalízis a Cj4H16N202S (276,4) képletű vegyidéire: számított: C: 60,85, H: 5,84, N: 10,14%, mért: C: 60.70, H: 5,82, N: 10,12%.. 1 H-NMR adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): 5= 3,25-2,65 (m) 2H, 3,7-4,2 (m) 3H, 5,47 (d) 1H, D2 O-val cserélhető, 6,96 (d) 1H, 7,1 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, 7,3—8,0 (m) 6H, 1H, D20- val cserélhető, 8,30 (m) 1H, ppm. V c) 2-Imino-5-[(l -naftoxi)-metil]-oxazolidin /(53c) képletű vegyidet/ 1,38 g(5 inmól) N-[2-Hidroxí-3-(l-naftoxi)-propil]-tiokarbamidot szobahőmérsékleten 0,4 ml metil-jodid és 100 ml etanol elegyében egy éjjelen át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,57 g (85%), Op.: 169 °C. Elemanalízis a C^Hia^Oj x Hl (370,2) képletű vegyületre: számított: C: 45,42, H: 3,81, N: 7,57%, mért: C: 45,22, H: 4,05, N: 7,63%. 1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként) 8* 3,87 (dd) 1H, 4,08 (dd) 1H, 4,45-4,6 (m) 2H, 5,64 (m) 1H, 7,04 (d) 1H, 7,4 7,6 (m)4H, 7,92 (d) 1H, 8,09 (d) 1H, 9,25 (széles) 3H, D2 O-val cserélhető, ppm. d) N-[2-Hidroxi-3(l-naftoxi)-propil]-N'-[3--i mi dazol 4 -il)- pro pil ] -guani din /(53d) képletű vegyidet/ 1,30 g (3,5 mmól) 2-imino-5-[(l-naftoxi)-metill-oxazolidint és 0,48 g (3,8 mmól) 3-(lmidazol4-il)-propil-amin keverékét 40 ml vízmentes piridinben visszafolyatás mellett melegítjük, a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó terméket preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk és tisztítjuk (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, 85+15, ammónia-atmoszféra). Ily módon 0,85 g (49%) hidrojodidot kapunk higroszkópos, nem kristályosodó szilárd anyag formájában. C2 o H2 s N5 02 x Hl (495,4). MS (FAB-eljárás) x m/z (rel. int. /%/): 368 (/M+H/*, 77), 351 (8), 157 (23), 109(100). 1 H-NMR-adatok (dA-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,83 (m) 2H, 2,66 (t) 2H, 3,22 (dt) 2H, 3,56 (m) 2H, 4,2-4,4 (m) 3H, 6,99 (d) 1H, 73-7,6 (m) 5H, 7,89 (m) 1H, 8,26 (m) 1H, 8,75 (d) 1H, ppm. 54. példa N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propü]-N”-{2- -benziloxi-etil)-guanidin 1(54) képletű vegyidet/ 0,76 g (5 mmól) 2-Benziloxi-etiI-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 20 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml piridinben felvesszük, és hozzáadunk 0,69 g (5,5 mmól) 3- (imidazol4-il>propil-amint és 60 percen át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakdóelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot hígított sósavban oldjuk, és a képződött fenol eltávolítására háromszor éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú futtatószer: kloroform/metanol, 99+1, ammónia-atmoszféra) tisztítjuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után 1,42 g (70%) színtelen kristályosanyagot nyerünk. Op.: 117-118 °C. Elemanalízis a C23H21N502 (405,5) képletű vegyületre: számított: C: 68,13, H: 6,71, N: 17,27%, mért: C: 67,94, H: 6,68, N: 17,24%. IR(KBr): 1605 (C=0)cm>. 'H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): 5= 1,75 (m) 2H, 2,56 (t) 2H, 3,2-3,9 (m) 6H, 4,57 (s) 2H, 6,71 (s) 1H, 6,9-7,6 (m) 9H, 8,16 (m) 2H, ppm. 55. példa n (2- Benzil -oxi -e til -N ’-[ 3-(imi dazol 4 41)-pro pil - -guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N'-(2-benzil-oxi-etil)-tiokarbamid /(55a) képletű vegyidet/ 1,51 g (10 mmól) 2-Benzil-oxi-etil-amint és 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 30 perdg visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajos anyagot éterrel kikristályosítjuk. Kitermelés: 2,97 g (95%), Op.: 89-90 °C. Elemanalizis a Ci7H|gN202S (314,4) képletű vegyületre: számított: C: 64,94, H: 5,77, N: 8,91%, mért: C: 65,00, H: 5,81, N: 8,76%. MS: m/z (rel. int. /%/): 314 (M+, 3), 105 (100), 91 (96), 77 (83). f H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5- 3,74 (t) 2H, 3,95 (dt) 2H, 4,61 (s) 2H, 7,25 -7,7 (m) 8H, 7,86 (m) 2H, 9,05 (széles) 1H, DjO- val cserélhető, 11,0 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
